La Leucemia Linfoblastica Acuta a cellule T (T-ALL) rappresenta meno del dieci per cento di tutte le leucemie di nuova diagnosi e costituisce il tumore di età pediatrica più diffuso. La variabilità delle alterazioni molecolari e del decorso clinico della malattia contribuisce a rendere limitate le opzioni terapeutiche efficaci. I recettori Notch sono notoriamente coinvolti nello sviluppo e progressione della T-ALL e, ad oggi, numerosi studi si concentrano sull'identificazione di nuovi farmaci in grado di bersagliare specificamente queste proteine per migliorare l'approccio terapeutico dei pazienti leucemici.
Lo Juglone, un naphtoquinone naturale, è considerato un promettente agente antitumorale per la sua nota attività citotossica su cellule tumorali, sia in vitro che in vivo. Recentemente il composto è stato oggetto di particolare attenzione del nostro gruppo di ricerca poiché, all'interno di un piano sperimentale volto all'identificazione di regolatori negativi della proteina Notch3, notoriamente responsabile della proliferazione di un "subset" di T-ALL, abbiamo dimostrato che lo Juglone è in grado di indurre una marcata riduzione dell'espressione della stessa proteina Notch3. Inoltre, tale riduzione correla con la morte delle cellule leucemiche Notch3-dipendenti. Date queste premesse, il presente progetto si propone di approfondire ulteriormente questa ricerca, valutando la natura dell'effetto citotossico del composto, il meccanismo molecolare responsabile della riduzione dell'espressione di Notch3 e indagando se e come tale riduzione possa essere direttamente responsabile della morte delle cellule T-ALL Notch3-dipendenti. La valutazione del coinvolgimento dell'inibizione dell'espressione di Notch3 nell'effetto citotossico dello Juglone potrebbe essere rilevante per l'identificazione di una strategia terapeutica delle leucemie Notch3-dipendenti, rappresentando una forma di trattamento mirato e personalizzato.
La variabilità molecolare e clinica della T-ALL nei diversi pazienti ha limitato fino ad oggi la possibilità di agire clinicamente con una terapia mirata. È necessario dunque migliorare il trattamento, specialmente per i pazienti recidivanti, per i quali il decorso clinico della patologia si dimostra infausto e le opzioni terapeutiche limitate (28). Ad oggi, la ricerca è volta all'identificazione di nuovi farmaci o nuovi "target" molecolari che sottintendono alla patologia, al fine di poter definire una adeguata strategia terapeutica che limiti gli effetti collaterali tipici dei trattamenti attuali.
È stato dimostrato come la via di segnalazione dei recettori Notch sia attivata nella T-ALL e in particolare Notch3 caratterizza lo sviluppo e la progressione di un "subset" che lo sovraesprime. In questo caso, agire sulla funzionalità di Notch3 rappresenterebbe una promettente strategia terapeutica.
Negli ultimi anni la sperimentazione dello Juglone, un naphtochinone contenuto nelle piante del genere Juglans, si è concentrata sulle cellule leucemiche umane per le quali, la molecola, ha manifestato effetti citotossici in vitro (22).
Sulla base di queste conoscenze, il nostro gruppo di ricerca ha avviato studi preliminari di trattamento con lo Juglone sulle cellule leucemiche TALL-1 che sovra esprimono il recettore Notch3. Il trattamento, oltre a provocare effetti citotossici sulla linea cellulare, ne influenza negativamente l'espressione di Notch3. Ad oggi, il nostro intento è quello di approfondire la natura di questo effetto citotossico ma soprattutto di comprendere se la morte cellulare sia dipendente proprio dalla riduzione di questa espressione.
Il risultato della nostra indagine potrebbe essere funzionale all'identificazione di un trattamento più selettivo per le cellule leucemiche che sovra esprimono il recettore Notch3, il quale, secondo questa ipotesi, si dimostrerebbe necessario per la sopravvivenza cellulare.
Referenze
28. Ksionda et al., 2018;