La sindrome di Ellis-van Creveld (EvCs) è una patologia autosomica recessiva appartenente al più ampio gruppo delle ciliopatie scheletriche, caratterizzata da arti e coste corte, polidattilia postassiale, anomalie dentali, frenuli orali multipli e anomalie ectodermiche, causata da mutazioni bialleliche nei geni EVC, EVC2 e WDR35. Una percentuale di casi con diagnosi clinica di EvCs, tuttavia, non presenta mutazioni in questi geni. In tale contesto, abbiamo analizzato una coorte di 37 pazienti con sospetto clinico di sindrome di EvC ma negativi allo screening mutazionale dei geni EVC,EVC2, WDR35, DYNC2LI1, PRKACA e PRKACB , mediante un pannello di 113 geni ciliari. In 8 pazienti sono state identificate mutazioni bialleliche in DYNC2H1, che codifica per un componente del complesso dineina-2 implicato nel trasporto intraflagellare e già precedentemente coinvolto in altre displasie toraciche a coste-corte. Questi primi dati preliminari, suggeriscono che specifiche mutazioni in DYNC2H1 si associano ad uno spettro clinico più ampio che include EvCs, la distrofia toracica asfissiante (ATD) e le sindromi polidattilia a coste-corte (SRPS), con la gravità del fenotipo che probabilmente dipende da una specifica combinazione allelica che porta a una perdita di funzione completa o parziale del gene DYNC2H1. In quest'ottica, tale progetto consentirà di delineare nuove correlazioni genotipo-fenotipo in una coorte di pazienti con diagnosi clinica di EvC ma che risultano mutati in geni ciliari già implicati in altre ciliopatie scheletriche. Inoltre, considerata la prevalenza di anomalie di dose in numerosi geni ciliari, tale progetto si propone di analizzare tutti i casi negativi all¿analisi NGS, per la presenza di delezioni/duplicazioni e in ultima analisi al sequenziamento dell¿intero esoma al fine di identificare nuovi geni coinvolti nel pathway ciliare le cui mutazioni possano chiarire la presenza di fenotipi EvCs negativi all'analisi dei geni associati ad oggi noti.
L'approccio congiunto di screening mutazionale mediante tecnologia NGS (pannello o sequenziamento dell¿intero esoma) e di analisi delle CNVs mediante microarray, fornisce a questo progetto l'opportunità senza precedenti di identificare nuovi geni causativi e nuovi meccanismi alla base di questo gruppo di patologie scheletriche. In particolare, sulla base dei dati preliminari a disposizione, verranno forniti approfondimenti sistematici sui genotipi associati ad un'ampia coorte di pazienti con sospetta sindrome di Ellis-van Creveld ma trovati mutati in geni già precedentemente associati ad altre ciliopatie scheletriche, delineando nuove correlazioni genotipo-fenotipo utili ai fini della diagnosi differenziale. L¿identificazione e la caratterizzazione funzionale di varianti non canoniche come pure la presenza di anomalie di dose metterebbero in evidenza nuovi meccanismi patogenetici ancora poco studiati per questa classe di patologie contribuendo a migliorarne la resa diagnostica. Inoltre, l¿identificazione di varianti o meccanismi ¿non-canonici¿ potrebbe spiegare il motivo per cui combinazioni alleliche specifiche in geni già precedentemente associati ad altre ciliopatie, possano essere alla base dell¿insorgenza di fenotipi sovrapposti ma con un grado di severità che dipende dall¿ impatto funzionale della variante. Tali dati supportano maggiormente l'ipotesi che le ciliopatie scheletriche facciano parte di uno spettro continuo con espressività variabile, piuttosto che essere classificate come un gruppo di malattie distinte. Il sequenziamento dell¿intero esoma in famiglie ancora non geneticamente caratterizzate, potrebbe portare all¿ identificazione di nuovi geni ampliando le conoscenze sugli interpreti molecolari coinvolti nel pathway ciliare, come pure sulle nuove interazioni proteina-proteina e sulla sublocalizzazione delle proteine ciliari coinvolte, migliorando le nostre conoscenze sulle funzioni ciliari e sui meccanismi molecolari che risultano alterati in questa classe di patologie. L¿identificazione di nuovi bersagli molecolari fornirà ulteriori opzioni per lo sviluppo di terapie innovative per le ciliopatie scheletriche che attualmente hanno pochissime opzioni di trattamento. Infine, il beneficio traslazionale più immediato consiste sicuramente nel rendere la consulenza genetica più specifica e appropriata per le famiglie affette da ciliopatie scheletriche, nonché opportunità per test genetici con maggiore specificità e sensibilità.