La cardiomiopatia ipertrofica (CMI) è una delle più comuni malattie genetiche del muscolo cardiaco (1:500 individui affetti nella popolazione generale) e rappresenta la prima causa di morte improvvisa sotto i trentacinque anni. Caratterizzata da fenotipo variabile e decorso clinico eterogeneo, si identifica per la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra. La CMI è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, penetranza incompleta ed espressività variabile. I geni più frequentemente mutati codificano per le proteine del sarcomero cardiaco; tra questi MYBPC3, MYH7 e TNNT2, ad oggi, sono responsabili di più del 50% delle famiglie affette da CMI. Inoltre, sono state descritte una minoranza di mutazioni patogenetiche anche in geni codificanti per proteine coinvolte nel metabolismo del calcio e del disco Z. La maggior parte delle mutazioni trovate nei geni CMI, sono private e di tipo missenso; mutazioni troncanti nel gene MYBPC3 sono descritte in letteratura come mutazioni ad effetto fondatore in diverse popolazioni.
L'obiettivo principale di questo progetto è quello di investigare, in una casistica di 29 pazienti di etnia polacca, lo spettro mutazionale di un pannello di 404 geni che hanno un ruolo nello sviluppo e nel funzionamento del sistema cardiovascolare.
Le basi genetiche della Cardiomiopatia Ipertrofica risultano ancora piuttosto complicate e caratterizzate da una sovrapposizione genotipica alla quale si accompagna una vasta eterogeneità fenotipica. Di conseguenza, anche la diagnosi molecolare, risulta complessa e viene generalmente posta in età adulta, quando la morfologia e la disfunzione cardiaca è già progredita.
La crescente e continua innovazione tecnologica, attraverso l'impiego delle piattaforme di Next generation sequencing (NGS), ha portato ad un incredibile aumento dell'efficienza e della velocità nelle indagini genetico-molecolari, consentendo l'analisi e lo studio di centinaia di geni coinvolti nelle patologie cardiache in parallelo a costi ridotti e rendendo possibile l'analisi di numerosi geni candidati in modo parallelo. La possibilità di implementare la conoscenza delle basi genetiche della cardiomiopatia ipertrofica al fine di poter creare un valido test molecolare permetterebbe quindi di rilevare la presenza di mutazioni patogenetiche anche anni prima che si sviluppino i sintomi, offrendo la possibilità di confermare o escludere la presenza di CMI in casi atipici e consentendo, eventualmente, di identificare in fase pre-clinica i portatori delle mutazioni attraverso uno screening familiare. Inoltre, l'accertata esclusione dello stato di portatore può ridurre sia i costi per la gestione di individui a rischio di malattia da parte del sistema sanitario, sia il disagio emotivo di una persona potenzialmente a rischio. Poiché la possibilità di morte improvvisa è elevato anche in individui asintomatici, l'indagine genetica può risultare molto utile per instaurare precocemente un trattamento terapeutico o preventivo, che riduca tale pericolo.
Questo progetto permetterà di identificare eventualmente possibili varianti genetiche che potrebbero migliorare la caratterizzazione molecolare, le correlazioni genotipo fenotipo e, attraverso ulteriori approfondimenti, i meccanismi patogenetici coinvolti nella Cardiomiopatia Ipertrofica.
I dati preliminari ottenuti dal presente studio, in concomitanza con i risultati ottenuti da precedenti studi svolti dallo stesso gruppo di ricerca (Bottillo et al 2015; Gerbino et al. 2017; Bottillo et al.2016) contribuiranno a migliorare la definizione del complesso quadro genetico-molecolare della Cardiomiopatia Ipertrofica.