La leucemia mieloide acuta (LMA) è una malattia aggressiva, estremamente eterogenea sotto il profilo genetico, caratterizzata dalla proliferazione clonale incontrollata di progenitori mieloidi anormali nel midollo osseo e nel sangue. È stato dimostrato che entità citogeneticamente o molecolarmente definite sono caratterizzate da differenti profili di microRNA in grado di predire il decorso clinico delle LMA.
La terapia farmacologica per la LMA sta finalmente subendo importanti cambiamenti in particolari sottogruppi, come dimostrato dall'approvazione di diversi nuovi agenti mirati a specifiche alterazioni molecolari (Midostaurina, Enasidenib). Tuttavia, nonostante i recenti progressi nel trattamento, circa due terzi dei pazienti non hanno ancora a disposizione farmaci molecolari mirati e la prognosi rimane insoddisfacente. Ciò rende necessario e urgente l¿identificazione di nuovi approcci terapeutici.
Con l¿evolversi della caratterizzazione biologica delle LMA, i numerosi recettori di membrana, le vie di trasduzione del segnale intracellulare, le modificazioni epigenetiche e il microambiente tumorale sono diventati essi stessi il bersaglio di terapie sempre più specifiche. Dati prodotti dal nostro gruppo mostrano che il blocco farmacologico di vie di segnalazione intracellulari e l'ossidazione degli acidi grassi appaiono particolarmente promettenti a fini terapeutici.
L¿obiettivo di questo progetto sarà quello di analizzare il profilo trascrizionale, proteomico e metabolico nelle LMA con lo scopo di: 1) ampliare la stratificazione dei pazienti in sottoclassi di rischio per la prognosi e per il trattamento, basate sulla identificazione di alterazioni dell¿espressione di specifici miRNA, di componenti aberranti delle principali vie di trasduzione intracellulare e di fenotipi metabolici di specifici sottogruppi; 2) valutarne il ruolo prognostico e clinico/traslazionale; 3) far luce sui meccanismi di resistenza al fine di disegnare terapie molecolari specifiche.
Ad oggi, l'uso della chemioterapia nella LMA ha dato risultati ampiamente insoddisfacenti. La resistenza farmacologica e l'incapacità di tollerare gli effetti collaterali delle terapie sono tra le principali causa di morbilità e mortalità nella malattia. Lo sviluppo di agenti in grado di potenziare l'azione dei farmaci chemioterapici hanno certamente determinato l'ampliamento della finestra terapeutica. In particolare, piccole molecole ad attività inibitoria su di un certo numero di bersagli proteici recentemente identificati offrono nuove opzioni terapeutiche utili per contrastare la resistenza. Inoltre, l¿impiego di piccole molecole multimodali che agiscono per conferire attività antineoplastica mediante molteplici meccanismi di azione risultano essere particolarmente promettenti.
Più in generale, lo sviluppo di nuovi farmaci per la LMA, come per altre neoplasie, sta spostando l'attenzione sull'inibizione degli eventi epigenetici mediante il blocco delle interazioni proteina-proteina, mirando ai fattori di trascrizione e inibendo gli enzimi coinvolti nel processo di riprogrammazione metabolica. Nel settore in rapida crescita della medicina di precisione, le aberrazioni molecolari, epigenetiche e metaboliche peculiari dei singoli pazienti possono essere determinate e sfruttate per una terapia mirata. Per rendere efficace questo percorso di riprogrammazione terapeutica è necessario affiancare un approccio metodologico volto a valutare contestualmente le alterazioni biologiche non solo citogenetico/molecolari ma anche epigenetiche, metaboliche e di espressione proteica. In questo contesto si inserisce il presente programma di ricerca che attraverso uno studio trascrittomico, proteomico e metabolico integrato si pone l¿obiettivo di contribuire all¿identificazione di nuovi target utili per un cambiamento del paradigma nel trattamento dei pazienti con LMA.