Studi in vivo e in vitro dimostrano che un alto livello di neuroglobina (Ngb) protegge i neuroni da diverse lesioni tra cui la neurodegenerazione. La Ngb è una proteina appartenente alla famiglia delle globine, presente in elevata concentrazione nei tessuti neuronali. Tra diversi induttori di Ngb, l'estrogeno attraverso il sottotipo ß del recettore dell'estrogeno (ER) è uno dei principali induttori di Ngb endogena. Qui ipotizziamo che ripristinare alti livelli di Ngb nel cervello potrebbe migliorare i sintomi e/o ritardare l'insorgere di malattie neurodegenerative.
Abbiamo dimostrato in un precedente lavoro la presenza della Ngb nei rafts lipidici di cellule di neuroblastoma umano SK-N-BE dopo trattamento con E2. Abbiamo inoltre ottenuto una linea cellulare neuronale monoclonale (Sk-N-Be2FLAG) in grado di esprimere stabilmente Ngb, opportunamente evidenziata dalla presenza delle sequenze Flag. Questo sistema, insieme ai dati già ottenuti, ci consente di approfondire la ricerca su:
1) Analisi del ruolo dei rafts lipidici sui meccanismi molecolari intracellulari che coinvolgono l'overespressione della Ngb durante l'apoptosi indotta da stress ossidativo.
2) Dal momento che la neuroprotezione di Ngb è affidabile solo attraverso l'interazione con raft lipidici e poiché le Membrane Associate ai Mitocondri (MAM), sono coinvolte nei meccanismi molecolari delle malattie neurodegenerative, tra cui l'Alzheimer e il Parkinson, valuteremo prima la distribuzione di Ngb in frazioni subcellulari, incluse MAM e mitocondri puri, e quindi l'associazione di Ngb con marcatori specifici di MAM (calnexina, mitofusina).
Questi studi potrebbero migliorare la conoscenza sulla trasduzione del segnale neuroprotettivo che coinvolge i rafts ed i sistemi molecolari ad essi collegati.
La comprensione delle basi molecolari e del meccanismo d'azione della Ngb potrebbe fornire nuovi bersagli farmacologici per la terapia delle malattie neurodegenerative.
Le malattie neurodegenerative comprendono oltre 600 patologie caratterizzate dalla perdita di specifici neuroni, che progressivamente portano a deficit motori e cognitivi. I disordini neurodegenerativi sono una delle maggiori sfide per le società che invecchiano nei paesi occidentali. Infatti, il numero di persone sopra i 50 anni aumenterà del 10% all'anno e l'aspettativa di vita aumenterà ogni 10 anni di un anno. Ciò potrebbe comportare un aumento delle malattie dipendenti dall'età, tra cui i disturbi neurodegenerativi; pertanto, la ricerca sullo sviluppo di strategie preventive e terapeutiche è impegnativa. Le malattie neurodegenerative si verificano in condizioni patologiche acute come ictus, ischemia, trauma cranico e disturbi cronici come malattia di Alzheimer, malattia di Parkinson, malattia di Hungtington e sclerosi laterale amiotrofica. Le causa di morte neuronale possono essere varie e coinvolgono la disfunzione mitocondriale, squilibrio dei ROS, morte cellulare programmata, aggregazione anormale delle proteine, traffico e/o degradazione. Tuttavia, l'ostacolo alla morte cellulare sarebbe benefico per la prevenzione, il rallentamento o l'arresto della progressione della malattia. Sfortunatamente, sebbene i trattamenti clinici delle malattie neurodegenerative siano progrediti negli anni con alcuni risultati promettenti, la disponibilità di trattamenti è limitata. La scoperta relativamente recente della distribuzione di Ngb all'interno del cervello ha aperto un nuovo scenario nella comprensione dei meccanismi alla base delle patologie neuronali e nella possibilità di scoprire nuovi approcci terapeutici. Oggigiorno, l'Ngb è ampiamente considerata come una proteina neuroprotettiva endogena, attiva contro diverse lesioni cerebrali, tra cui l'ipossia, l'ischemia, la tossicità e la privazione di O2 / nutrienti. La correlazione tra espressione di Ngb e protezione contro le patologie del sistema nervoso è stata trovata nei sistemi cellulari, nel modello in vivo di neurodegenerazione e negli esseri umani. A parte la natura dell'offesa considerata, gli effetti protettivi di Ngb sembrano dipendere dalla sua sovraespressione. Sfortunatamente, l'Ngb umana non può attraversare liberamente la barriera emato-encefalica o la membrana plasmatica neuronale. Inoltre, i livelli endogeni di Ngb nel cervello sono troppo bassi per essere significativamente regolati dall'insulto neuronale. Questa evidenza sta portando a un numero crescente di studi per l'identificazione degli induttori Ngb endogeni e agli approcci per migliorare i livelli di Ngb al fine di migliorare la strategia endogena di neuroprotezione. Diversi risultati indicano ormoni e fattori di crescita come principali agenti in grado di migliorare l'espressione di Ngb nelle cellule derivate da neuroni. Tra i diversi induttori dei livelli di Ngb il 17ß-estradiolo (E2) merita particolare attenzione poiché le concentrazioni fisiologiche di questo ormone steroideo inducono un aumento del 300% dei livelli di Ngb nella linea cellulare di neuroblastoma SK-N-BE umano, nei neuroni ippocampali, negli astrociti primari corticali e nello striatale neuroni tramite eventi rapidi e trascrizionali attivati da ß attivati dal recettore degli estrogeni (ER). Inoltre, E2 rialloca Ngb in entrambi i mitocondri e nei compartimenti citosolici delle cellule neurali, dove Ngb ripristina l'attivazione dell'apoptosi. Inoltre, i dati preliminari indicano che i ligandi selettivi di ERß (cioè, DPN, naringenina e resveratrolo) aumentano i livelli di Ngb anche in modelli cellulari e in vivo di neurodegenerazione. Questi dati preliminari e precedenti sollevano l'ipotesi che il ripristino dei livelli di Ngb con farmaci che imitano le vie del segnale indotte da E2 / ERß possa mantenere l'azione protettiva dell'Ngb nel cervello anche durante lesioni o neurodegenerazione.