La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia genetica, incurabile, caratterizzata da degenerazione e debolezza muscolare. Tra i trattamenti farmacologici, l¿inibitore generale della classe I e II delle istone-deacetilasi (HDAC), givinostat, è attualmente in fase III di trial clinico. La somministrazione di givinostat in fase II ha rallentato la progressione della DMD dal punto di vista istologico, senza però migliorare la funzionalità muscolare nei pazienti DMD. Altri limiti sono inoltre associati agli inibitori generali delle HDAC: 1) in topi distrofici, il miglioramento dell¿architettura e della funzionalità muscolare è stato ottenuto con la somministrazione nelle fasi precoci, ma non in quelle avanzate, della patologia; inoltre, l¿inibizione generale delle HDAC a lungo termine nell¿uomo è associata a numerosi effetti collaterali, probabilmente a causa del loro ampio spettro d¿azione a fronte dei ruoli pleiotropici delle HDAC.
Anche se diversi studi hanno riportato il coinvolgimento delle HDAC nella progressione della patologia, ad oggi non è stata ancora caratterizzata l¿espressione genica dei singoli membri e l¿attività enzimatica delle diverse classi di HDAC nei muscoli distrofici, a diversi stadi della patologia. L¿obiettivo di questo progetto è definire l¿espressione e l¿attività catalitica dei diversi membri/classi delle HDAC nei muscoli scheletrici durante la progressione della distrofia, analisi che consentirà di determinare quali classi e in quali fasi della patologia le attività enzimatiche risulteranno essere più elevate. Verranno inoltre valutate le attività delle diverse classi di HDAC in muscoli di topi mdx trattati per 6 settimane con givinostat o con veicolo, come controllo. Questi dati consentiranno una più approfondita e dettagliata caratterizzazione delle classi delle HDAC da inibire nei muscoli distrofici, con il fine, a lungo termine, di migliorare gli approcci farmacologici per il trattamento della DMD.
Sebbene il givinostat sia attualmente in fase III di trial clinico, studi su modelli animali e pazienti DMD hanno mostrato evidenti limiti negli effetti benefici della terapia. Gli studi preclinici con il givinostat mancano totalmente di una caratterizzazione base delle attività catalitiche delle HDAC e dell'inibizione esercitata dal givinostat durante la progressione della DMD. Queste analisi aiuteranno la comprensione dei meccanismi responsabili della distrofia e dei limiti manifestati dal trattamento con il givinostat.
Prevediamo che l'espressione genica e le attività enzimatiche delle diverse classi di HDAC varino nel tempo durante la progressione della DMD. Inoltre, al fine di comprendere meglio i meccanismi responsabili del fenotipo distrofico e dell'azione del givinostat, è importante determinare su quali classi di HDAC maggiormente agisce questo farmaco, nel contesto di muscoli distrofici.
Definendo la cinetica di attivazione delle diverse HDAC nella DMD, potremo proporre un target farmacologico più definito rispetto agli inbitori generali delle HDAC, e potremmo individuare una finestra temporale più appropriata per il trattamento. Una migliore comprensione delle classi delle HDAC coinvolte durante la progressione della distrofia e di quelle inibite dal givinostat nel contesto distrofico è necessaria per migliorare gli approcci farmacologici nella DMD, come obiettivo a lungo termine di questo progetto.