Il cancro della prostata (PCa) rappresenta la seconda causa di morte maschile per cancro nel mondo occidentale. Ad oggi per PCa localmente avanzato gli approcci terapeutici sono l¿ablazione chirurgica e terapia di deprivazione androgenica in combinazione con radio- o chemioterapia. Nonostante l'efficacia iniziale della terapia di deprivazione androgenica, nel 30% dei pazienti il tumore progredisce verso uno stato di androgeno-resistenza. Inoltre radio- e chemioterapia possono mediare lo sviluppo di forme di resistenza portando a recidiva tumorale, attraverso meccanismi ancora sconosciuti. Nuove strategie terapeutiche che mostrano una potenziale efficacia nel trattamento di diversi tumori, sono rappresentate dalla combinazione dell¿immunoterapia con la radio- o chemioterapia, il cui effetto sinergico porta all¿eliminazione del tumore da parte del sistema immunitario. Una strategia che combina i diversi approcci terapeutici, include l¿induzione della morte immunogenica delle cellule tumorali indotta da radio- o chemioterapia in associazione agli agonisti dei Toll like receptor (TLR), proteine transmembrana espresse dalle cellule del sistema immunitario. I TLR espressi dalle cellule del sistema immunitario promuovono l¿attivazione delle risposte innate e adattive contro le cellule tumorali, ma la loro espressione sulle cellule tumorali può portare ad un aumento della sopravvivenza e della proliferazione delle stesse. Pertanto, il loro ruolo nella progressione o regressione tumorale resta irrisolto. Studi recenti mostrano che i TLR e l'autofagia sono correlati in risposta a segnali di pericolo, per evitare effetti immunologici carenti o eccessivi. L'interazione tra autofagia e TLR nelle cellule tumorali sembra essere un aspetto critico dello sviluppo e della progressione del cancro. Inoltre, molti studi hanno dimostrato che il trattamento con agonisti TLR associato a radiazioni ionizzanti porta ad un aumento della morte cellulare attraverso l'induzione dell'autofagia.
Il fallimento della radioterapia nel tumore alla prostata è associato ad un processo multifattoriale ed eterogeneo che include un'ampia varietà di molecole di segnalazione ed effettori che spesso dipendono dal background genetico ed epigenetico. Per migliorare l'efficacia dei trattamenti, vi è un crescente interesse nel combinare la radioterapia con l¿immunoterapia. A causa dell'eterogeneità cellulare e della complessità dello stroma del cancro alla prostata, lo sviluppo di una terapia combinata efficace, potrebbe aiutare a superare la resistenza alla radioterapia che si verifica in un 30 % dei pazienti con tumore alla prostata. Il mio obiettivo sarà quello di approfondire i meccanismi che promuovono lo sviluppo di forme di radioresistenza e valutare gli effetti della terapia combinata proposta, che potrebbero aiutare a migliorare l'esito della radioterapia in PCa, come è stato già dimostrato in altri tumori (Cho JH Oncotarget 2017; Yuk JM Autophagy 2010) nel tentativo di definire nuove possibili strategie terapeutiche per PCa.