Il problema dell'antibiotico resistenza sta ormai diventando una seria minaccia per la sanità pubblica mondiale. Lo Pseudomonas aeruginosa e lo Staphylococcus aureus sono due specie batteriche resistenti agli antibiotici convenzionali e difficili da eradicare, soprattutto nei polmoni di individui affetti da fibrosi cistica, una malattia causata da mutazioni nel gene che codifica per la proteina canale per il cloro (CFTR). In questo contesto, i peptidi antimicrobici naturali (AMP), rispetto agli antibiotici comunemente usati, possono rappresentare una nuova classe di agenti anti-infettivi. Recentemente è stato dimostrato che alcuni derivati di AMP isolati dalla pelle di rana, quali l'Esc(1-21), il suo diastereomero Esc(1-21)-1c (peptidi Esc) e le temporine A e B, possiedono una forte attività antibatterica con effetti tossici quasi trascurabili verso cellule di mammifero. Tuttavia, l'utilizzo degli AMP in campo clinico presenta alcune limitazioni tra cui la difficoltà nel raggiungere il sito di interesse a concentrazioni attive. Dal momento che le nanotecnologie possono permettere il superamento di questo limite, il progetto prevede la produzione di nanoparticelle (NP) biodegradabili caricate con gli AMP al fine di migliorarne il "delivery" a livello polmonare e il loro rilascio a concentrazioni efficaci con minimi effetti avversi. Gli AMP, sia in forma libera che incapsulati in NP di acido poli(lattico-co-glicolico), ingegnerizzate con alcol polivinilico, saranno testati per la loro citotossicità; internalizzazione in cellule bronchiali; capacità di stimolare la migrazione di cellule bronchiali; attività antimicrobica contro batteri intracellulari, e per il loro effetto sull'attività di CFTR.
Questo progetto mira a sviluppare nuovi approcci terapeutici basati sull'uso di AMP derivati dalla pelle di anfibio, quando usati singolarmente o incorporati in nanoparticelle polimeriche biodegradabili, (i) per il trattamento locale delle infezioni batteriche polmonari che rappresentano una grave minaccia per la vita specialmente nei malati di FC, e per (ii) il recupero di attività del canale CFTR difettivo in tali pazienti. Il raggiungimento dei nostri obiettivi contribuirà a chiarire il possibile impiego di formulazioni basate su sistemi nanoparticellari per la veicolazione e attività dei peptidi selezionati a livello delle vie respiratorie per il trattamento della patologia polmonare della FC.
È risaputo che sia S. aureus che P. aeruginosa sono agenti patogeni opportunisti difficili da eradicare principalmente a causa della loro capacità di formare comunità sessili o biofilm e di resistere agli antibiotici di uso corrente. Pertanto, la scoperta di nuovi agenti anti-infettivi è molto richiesta e gli AMP rappresentano promettenti candidati per la generazione di nuovi agenti terapeutici dotati di numerose funzioni biologiche.
Complessivamente, i nostri studi contribuiranno a rimuovere quelle problematiche legate alla ridotta capacità di molecole peptidiche di attraversare barriere biologiche quali il muco bronchiale (soprattutto nei polmoni di pazienti FC), per il raggiungimento del sito d'azione e consentiranno l'avanzamento della ricerca nell'ambito della FC. Per la prima volta, infatti, molecole ad azione antimicrobica e cicatrizzante sarebbero in grado di ripristinare anche l'attività del canale CFTR con mutazione deltaF508, aumentando il flusso di ioni cloruro.
I risultati di questi studi permetteranno di fare un passo avanti per l'ulteriore sviluppo di formulazioni inalabili a base di peptidi così da permetterne una più facile e veloce via di somministrazione rispetto all'iniezione endovena. Tutto questo avrà un grande impatto sia per i pazienti FC che per le piccole e medie imprese biotecnologiche. Infatti, queste ultime trarrebbero vantaggio dallo sfruttamento di questo progetto e potrebbero trasferire le nostre tecnologie ad aziende farmaceutiche più grandi per l'eventuale ingresso delle nostre molecole/formulazioni in campo clinico. I benefici economici derivanti da queste applicazioni rappresentano tuttavia soltanto una piccola frazione dell'impatto socioeconomico legato al declino dell'arsenale di composti contro la crescente resistenza microbica ai farmaci di uso corrente.
Gli obiettivi di questo progetto rientrano nel programma Quadro dell'Unione Europea per le priorità di ricerca e innovazione. Inoltre, l'approccio multidisciplinare che caratterizza questa proposta consentirà di integrare risorse e conoscenze provenienti da diversi settori al fine di creare una base consolidata per il futuro progresso della bio-nanomedicina.
I risultati ottenuti da questi studi saranno diffusi attraverso la pubblicazione su riviste scientifiche sottoposte a revisione tra pari e saranno presentati a congressi nazionali e internazionali, per informare le persone sui rischi della resistenza agli antibiotici e sulle strategie che possono essere adottate al fine di controllare e ridurre questo fenomeno.