Introduzione: Il carcinoma follicolare della tiroide (FTC) è tra i carcinomi tiroidei ben differenziati quello a prognosi peggiore per la frequente angioinvasione, ed è quello di maggiore difficoltà nella diagnosi istologica di routine, come si evince dalla variabilità intra- ed inter-osservatore riscontrata tra i patologi.
Obiettivo dello studio: Valutazione di parametri morfologici specifici di FTC per individuare quelli utili a fini diagnostici e nella valutazione del rischio di progressione di malattia, attraverso revisione sistematica di casistiche di FTC diagnosticati nei servizi di Anatomia Patologica di tre Ospedali Universitari, e, negli FTC confermati dalla revisione e corredati di follow-up clinico strumentale, analisi molecolare tramite pannello custom per piattaforma NGS.
Materiali e metodi: Revisione istologica, a cieco e singola, da parte di anatomopatologi di comprovata esperienza in patologia tiroidea, di FTC refertati nel periodo 2007-2018 in tre Ospedali Universitari (Policlinico Umberto I e Policlinico Campus Bio-medico, Roma; Policlinico S.Orsola, Bologna). La diagnosi definitiva dopo revisione sarà considerata quella risultante o dall'accordo completo tra i patologi o dalla maggioranza di essi (con valutazione della concordanza tramite K di Coen). Nei casi di FTC confermati dalla revisione e corredati di follow-up clinico strumentale, sarà valutata sia una serie di parametri morfologici specifici sia l'espressione molecolare di una serie di geni correlati alla cancerogenesi e all'aggressività della neoplasia, tramite tre piattaforme NGS con pannelli dedicati. Dalla analisi statistica dei dati, sulla base di nostri risultati preliminari, ci si attende un profilo di dati morfologici di impatto diagnostico e prognostico che andranno a costituire i requisiti basilari per la refertazione istologica di FTC. Dall'associazione di questi con i dati molecolari, ci si attende una correlazione morfologico-molecolare ad oggi non nota per FTC.
Il carcinoma follicolare della tiroide, pur rappresentando solo il 10% dei carcinomi tiroidei ben differenziati, è quello con peggiore prognosi per la propensione all'invasione dei vasi ematici ed è quello più difficile da diagnosticare, in quanto, molto spesso, clinicamente associato a caratteristiche ecografiche non dirimenti per infiltrazione/superamento della capsula e con quadro citologico da agoaspirato tiroideo classificato per la gran parte nella categoria delle proliferazioni follicolari indeterminate TIR 3.
Anche la diagnosi istologica di FTC è comunque non semplice, in quanto determinare con certezza il superamento della capsula può non essere così agevole, richiedendo in primis un adeguato campionamento della lesione, soprattutto alla sua periferia, valutando la capsula per la sua intera circonferenza ed in più sezioni di taglio, con successivo allestimento di sezioni istologiche a diversa profondità dello spessore dei prelievi effettuati. La difficoltà nella diagnosi istologica di FTC è inoltre testimoniata dalla variabilità inter-osservatore riscontrata tra gli anatomopatologi. Le incertezze e la variabilità intra- ed inter-osservatore nella classificazione delle lesioni a pattern follicolare hanno determinato un certo disaccordo tra i patologi, rendendo difficile il raggiungimento di dati certi in merito alla diagnosi di FTC.
Il presente progetto di ricerca mira ad ampliare il panorama diagnostico e prognostico dei carcinomi differenziati della tiroide, con uno studio dedicato al carcinoma follicolare. Il nostro studio andando ad analizzare casistiche di FTC diagnosticati in un arco temporale di più di 10 anni consecutivi nei Servizi di Anatomia patologica di ben tre Ospedali Universitari italiani, con follow-up clinico-strumentale, valuterà in primis il grado di concordanza nella diagnosi istologica di FTC tra gli anatomopatologi partecipanti allo studio, sottolineando l'importanza di discriminare tra immagini certe e dubbie di infiltrazione capsulare o soprattutto di angioinvasione che, se mal interpretate, possono portare ad una impropria stratificazione del rischio e prognosi del paziente. Il dato rilevato di variabilità inter-osservatore nella diagnosi istologica di FTC sarà confrontato con quello riportato in letteratura. Sarà interessante inoltre andare ad analizzare, nei casi con diagnosi di FTC non confermati dalla revisione e pertanto esclusi dallo studio, quali siano le diagnosi alternative proposte dal team dei patologi, valutando se esiste una patologia che più frequentemente costituisce un errore diagnostico in questo tumore. L'analisi sistematica di una serie di parametri morfologici specifici, facilmente applicabile nella routine ospedaliera, ci permetterà inoltre sia di individuare quelli maggiormente utili a migliorare la diagnosi istologica di FTC sia di valutare il rischio di progressione della malattia, andando ad identificare un possibile sottogruppo di FTC a decorso più aggressivo e a prognosi peggiore. Intento dello studio sarà anche verificare nella nostra casistica il valore prognostico del cut-off dei foci di invasione vascolare ed eventualmente andare a stabilire un possibile cut-off dei foci di infiltrazione/superamento capsulare, come ulteriore indice di maggiore aggressività della neoplasia e nella stratificazione del rischio di recidiva di malattia (ATA risk). Particolare attenzione sarà dedicata alla valutazione immunoistochimica dell'indice di proliferazione tramite Ki67 e dell'espressione della proteina p53 nell'FTC che, se correlati ad un peggior andamento prognostico, potrebbero essere introdotti come eventuali fattori prognostici/predittivi nella valutazione routinaria di FTC, finora peraltro privo di marker immunoistochimici di malignità. Una particolare attenzione andrà infine riservata alla valutazione e caratterizzazione degli FTC a cellule oncocitarie che, attualmente, trovano una classificazione separata nella WHO 2017 dei tumori degli organi endocrini, nel capitolo delle neoplasie a cellule oncocitarie. L'analisi molecolare tramite metodica NGS per identificare l'evento driver di tumorigenesi nel FTC ci permetterà verosimilmente di individuare una signature molecolare della neoplasia che potrebbe aprire le porte ad un trattamento specifico con farmaci biologici attualmente a disposizione, come il Lenvatinib (E7080), un agente terapeutico molecolare mirato, caratterizzato da una potente selettività trispecifica che inibisce simultaneamente le attività di recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), RET, KIT ed i recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR). Si potrà così dare una possibilità di un migliore e specifico trattamento soprattutto ai pazienti con FTC refrattari al radioiodio (RR-DTC), in progressione di malattia, in fase metastatica.
Ref.
Cipriani NA et al Thyroid 2015;25:1209-16
Grani G et al Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:500-14