Il mesotelioma maligno (MM) è un tumore professionale che insorge in soggetti esposti ad amianto la cui prognosi rimane infausta nonostante approcci terapeutici multidisciplinari. Tenendo conto della cattiva prognosi del MM, sono in studio nuovi approcci terapeutici basati sulla terapia a bersaglio molecolare, una terapia innovativa che utilizza farmaci unitarget che agiscono in modo specifico inibendo singole molecole responsabili della crescita neoplastica. Tra questi, gli inibitori dell'EGFR vengono utilizzati nel trattamento di differenti tipi di neoplasia. Purtroppo, pazienti oncologici trattati con farmaci unitarget possono acquisire resistenza al trattamento. Studi in vitro utilizzando inibitori dell'EGFR hanno dimostrato un'inibizione della proliferazione di cellule di MM ma il loro utilizzo in vivo non ha dimostrato la stessa efficacia. Questo potrebbe essere dovuto all'attivazione di vie di segnalazione alternative deregolate nel MM, come quelle mediate da ErbB2, NFkB, Akt/mTor.
La curcumina (CUR) è un polifenolo pleiotropo contenuto nel rizoma della Curcuma longa. L'uso clinico della curcumina è limitato dalla sua bassa biodisponibilità sistemica. La CUR è considerata un farmaco multitarget in quanto in grado di inibire differenti molecole coinvolte nella trasformazione neoplastica. Tra i bersagli molecolari della CUR troviamo NF-kB, Akt/mTOR, ERK1/2.
L'obiettivo di questo progetto si propone di determinare se il trattamento combinato locale con un farmaco unitarget come l'Afatinib, inibitore dei recettori ErbB, (AFA) e uno multitarget, come la CUR sia più efficace rispetto ai singoli trattamenti nell'inibire differenti vie di segnalazione deregolate nel MM in vitro e in vivo, e di influenzare la crescita di cellule di MM e la risposta immunitaria antitumorale in vivo.
I risultati potrebbero essere utili per definire un nuovo regime terapeutico da utilizzare nel MM.
Il MM è a tutt'oggi considerato un tumore professionale che insorge in soggetti esposti ad amianto la cui prognosi rimane infausta nonostante gli interventi terapeutici multidisciplinari. Nonostante l'uso dell'amianto sia stato ormai vietato in 55 paesi, non è ancora evidente una diminuzione dell'incidenza del MM a causa del lungo periodo di latenza prima dell'insorgenza della malattia. Il trattamento standard di prima linea per pazienti con MM impiega combinazioni di cisplatino e antifolati, radioterapia e chirurgia. Tenendo conto della cattiva prognosi del MM e della tossicità della chemioterapia, sono in studio nuovi approcci terapeutici basati sulla terapia a bersaglio molecolare.
Sebbene siano stati osservati promettenti dati di sopravvivenza e tassi di risposta in pazienti oncologici trattati con farmaci unitarget come gli inibitori dell'EGFR di nuova generazione, questi pazienti acquisiscono precocemente resistenza al trattamento (Clin Transl Oncol. 2019; 21:1287). La resistenza alla terapia anti-EGFR può essere dovuta all'attivazione di vie di segnalazione alternative che potrebbero essere inibite dal trattamento con un farmaco multitarget come la curcumina. Sulla base di risultati preliminari ottenuti nel nostro laboratorio abbiamo osservato che il trattamento con AFA e CUR usati in combinazione è in grado di inibire la proliferazione delle linee cellulari MM in modo dose e tempo dipendente. Il trattamento combinato ha mostrato una migliore attività antitumorale rispetto al trattamento singolo permettendo di ridurre le dosi dei farmaci. Questo progetto si propone quindi di analizzare sia in vitro che in vivo i meccanismi di azione dell'inibizione della proliferazione delle cellule di MM, approfondendo anche il ruolo che la somministrazione combinata di un farmaco unitarget (AFA) con un farmaco multitarget (CUR) potrebbe avere nella modulazione della risposta immunitaria antitumorale in vivo. Verrà utilizzato un approccio di somministrazione locale (intraperitoneale), che ci permetterà di raggiungere dosi elevati dei farmaci direttamente a contatto con le cellule tumorali. Tale approccio potrebbe essere facilmente traslato nell'uomo in quanto il MM è un tumore che cresce nelle cavità fisiologiche. La somministrazione intracavitaria diventerebbe estremamente conveniente per i tumori ad insorgenza pleurica e peritoneale in quanto l'agente terapeutico arriverebbe direttamente in contatto con le cellule tumorali bypassando i problemi di biodistribuzione caratteristici ad esempio della CUR e diminuirebbero i possibili effetti collaterali. In letteratura sono presenti pochi lavori che utilizzano in modelli preclinici la combinazione di inibitori per i recettori ErbB e CUR in differenti tumori ma non per il trattamento del MM. Quindi questo studio potrebbe porre le basi per un potenziale utilizzo della combinazione di AFA e CUR come agenti adiuvanti per le terapie antitumorali convenzionali (chemioterapia, radioterapia e chirurgia) nel trattamento del MM.