La C-H funzionalizzazione, cioè la trasformazione diretta di un legame C-H, ubiquitario in qualsiasi composto organico, nel gruppo funzionale desiderato promette di rivoluzionare la sintesi organica, abbattendo lo sforzo, il tempo e le risorse necessarie per ottenere la molecola bersaglio. In particolare, una C H funzionalizzazione selettiva è importante nello sviluppo di nuovi farmaci, poiché permette di ottenere rapidamente librerie di derivati di un "lead" (un candidato a farmaco), accelerandone l'ottimizzazione della struttura.
Tuttavia, la funzionalizzazione diretta di legami C-H deve essere selettiva e prevedibile a priori, cioè deve essere possibile e facile dirigere la reazione su uno specifico legame C-H all'interno di una molecola, distiguendolo dai molti altri con una reattività confrontabile. Le metodologie attuali rispondono a questi requisiti solo per alcuni legami C-H specifici: quelli intrinsecamnte più reattivi (in processi intermolecolari) oppure quelli vicini a gruppi cui ancorare il reagente (in processi intramolecolari). Di conseguenza, i legami C H lontani da altri gruppi funzionali (remoti) rimangono indistinguibili.
L'obiettivo di questo progetto è lo sviluppo di un metodo catalitico per la funzionalizzazione di legami C-H remoti attraverso processi di Hydrogen Atom Transfer (HAT) fotocatalitico, basato sul riconoscimento supramolecolare. Il progetto propone di legare un sito di riconoscimento supramolecolare ad un catalizzatore capace di rompere i legami C-H e promuoverne la funzionalizzazione (attraverso HAT promosso da un fotocatalizzatore seguito dall'intrappolamento del radicale). Il riconoscimento supramolcolare pre-organizza il substrato rispetto al catalizzatore, permettendo di controllare la selettività in maniera prevedibile e semplice. In questo modo verrà sviluppata una metodologia per la funzionalizzazione selettiva di legami C-H remoti che oggi risultano indistinguibili.
La C-H funzionalizzazione è una potente metodologia che promette di rivoluzionare la sintesi organica. Di fatto, accorcia le strade sintetiche e riduce lo sforzo necessario ad ottenere numerosi prodotti di chimica fine. Di conseguenza aumenta l'efficienza e riduce l'impatto ambientale delle industrie farmaceutiche e agrochimiche.
In questa cornice, la C-H funzionalizzazione promette di essere particolarmente potente se applicata alla "late-stage functionalization", cioè alla modifica di molecole già complesse. Il caso più interessante è nella scoperta di nuovi farmaci. In genere, un nuovo farmaco viene ottenuto a partire da una molecola iniziale (il "lead") che mostra l'attività biologica desiderata, come legarsi ad un enzima per inibirne o amplificarne la funzione. Normalmente, questa molecola ha un'attività biologica molto bassa, o ha effetti secondari dannosi. Quindi la struttura del "lead" viene modificata chimicamente in modo da avere una libreria di derivati di cui si misura l'attività biologica. L'analisi e il confronto dell'effetto delle diverse modifiche strutturali sul "lead" permette di individuare un composto ad alta attività che viene avviato ai trial clinici. Il ruolo della sintesi organica in questo processo consiste nel preparare la molecola iniziale e la libreria di derivati, che spesso richiedono sintesi ex-novo, con molti passaggi. Visto il notevole sforzo sintetico, questo è il processo più lento in tutta la drug discovery. La C-H funzionalizzazione permette di accelerare notevolmente questi tempi, da anni a mesi. Infatti, diversi gruppi funzionali possono essere inseriti direttamente sui diversi legami C-H del "lead", ottenendo in un passaggio la libreria di derivati da testare e riducendo notevolmente lo sforzo.
In questo contesto, la sfida principale per la C-H funzionalizzazione è la selettività, cioè quale legame C-H viene funzionalizzato. Ad oggi, esistono due modi per controllare tale selettività ed ottenere (maggioritariamente) un singolo prodotto (figura 1): attaccare i legami C-H più intrinsecamente reattivi o rendere la reazione intramolecolare funzionalizzando un legame C-H vicino. Nel primo caso, la reazione è intermolecolare e un insieme di fattori si combinano per rendere un singolo o più legami C-H i più reattivi verso un certo reagente. Capire in anticipo quale sia questa posizione (prevedibilità) può essere non banale. Quando ci sono più posizoni con reattività comparabile, una miscela di prodotti, spesso di difficile separazione, viene ottenuta. Inoltre, cambiare questa selettività intrinseca è pressocché impossibile. Al contrario, le reazioni intramolecolari hanno una selettività molto alta e prevedibile, determinata in uno stato di transizione ciclico. Il numero dei termini di questo ciclo è limitato a 4, 5 o 6 termini, permettendo la funzionalizzazione di legami C-H in posizione ß, gamma o delta. Cicli più larghi non si formano naturalmente per ragioni entropiche, e di fatto legami C-H più lontani della posizione delta risultano impossibili da raggiungere.
Il progetto proposto mira a funzionalizzare esattamente questo tipo di legami C-H, lontani da gruppi funzionali (detti remoti) e non intrinsecamente attivati che oggi risultano indistinguibili. In questo modo punta a colmare un vuoto nelle attuali metodologie sintetiche di C-H funzionalizzazione, sbloccandone il potenziale in vari campi. Su tutti, può facilitare e accelerare la scoperta di nuovi farmaci. L'uso di un approccio basato su Hydrogen Atom Transfer fotocatalitico permette di sfruttare al meglio queste potenzialità. La selettività della C-H funzionalizzazione viene definita nel primo stadio (HAT, dove si interviene), mentre l'identità del prodotto viene detrminata nel secondo (radical trap), permettendo una rapida estensione della nuova metodogia ad una serie di reazioni. Il progetto punta a sviluppare un catalizzatore HAT capace di controllare, prevedere e cambiare la selettività e compatibile con diversi tipi di C-H funzionalizzazione.
Gli avanzamenti rispetto allo stato dell'arte sono molteplici:
1) Supera la selettività attuale dell'inserzione di SCF3 (il primo caso studiato, per semplicità e analogia con la letteratura);
2) Permette di superare la selettività attuale in numerose altre C-H funzionalizzazioni fotocatalitiche, come alogenazione (inserimento di F, Cl, Br, I), azidazione (N3), alchilazione (gruppi alchili), ecc.
3) Rende la selettività (quale legame C-H viene funzionalizzato) prevedibile razionalmente a priori;
4) Esplora e permette di razionalizzare ulteriormente le caratteristiche di un catalizzatore supramolecolare efficace;
5) Fornisce nuove informazioni per comprendere meglio il meccanismo delle reazioni HAT fotocatalizzate;
6) Permette la sintesi rapida di librerie di composti, aprendo la strada ad un impiego nei processi di drug discovery.