La microglia rappresenta la prima linea di difesa immunitaria nel SNC e gioca un ruolo fondamentale nella difesa dell'integrità strutturale e funzionale dello stesso. Le cellule microgliali monitorano costantemente il parenchima cerebrale al fine di garantirne la corretta omeostasi; sono cellule dotate di plasticità e capaci di attivarsi in risposta a danni o infezioni acquisendo, di conseguenza, fenotipi funzionali che possono avere effetti sia benefici e neuroprotettivi che neurotossici. La polarizzazione della microglia residente è stata descritta in relazione ad una funzionale dicotomia: un fenotipo M1, pro-infiammatorio, associato alla produzione di citochine proinfiammatorie, chemochine e sintesi di ossido nitrico; un fenotipo alternativo M2, antinfiammatorio, associato alla produzione di citochine antinfiammatorie, recettori "scavenger" e fattori trofici (Hu et al. 2015). Nelle neoplasie cerebrali,tra cui il Glioblastoma, le molecole rilasciate dalle cellule tumorali inducono la polarizzazione dei TAMs (tumor associated microglia/macrophages) verso un fenotipo M2 promuovendo la proliferazione tumorale, l'angiogenesi e l'invasione, in contrasto con un fenotipo M1 con attività antitumorale (Charles et al. 2011). E' noto che la chemochina CXCL16 ed il recettore CXCR6 sono espressi nel parenchima da cellule endoteliali, astrociti e microglia, e che la CXCL16 svolge un'azione neuroprotettiva (Rosito et al. 2012; and 2014) e, allo stesso tempo, è overespressa nel glioblastoma (Ludwig et al. 2005). Poichè la microglia riveste un ruolo chiave nei processi neuroinfiammatori, la modulazione del meccanismo di attivazione microgliale potrebbe offrire nuove ed innovative prospettive di studio. L'obiettivo principale di questo progetto, quindi, è quello di indagare l'abilità della CXCL16 nel promuovere la polarizzazione microgliale, modulare la neuroinfiammazione e, in un contesto tumorale, contribuire al fenotipo di attivazione microgliale indotto dalle cellule tumorali.
Negli ultimi decenni sono stati fatti molteplici passi avanti nello studio di diverse patologie e, in particolare, si sono esplorate diverse ipotesi etiopatogeniche in grado di spiegare più aspetti di queste malattie. Tra queste, lo studio della neuroinfiammazione, sembra ricoprire un ruolo preminente. Con il termine "neuroinfiammazione" ci si riferisce, specificamente, alla risposta infiammatoria del sistema nervoso centrale (SNC) ad un insulto neuronale, mediata dagli astrociti e dalle cellule della microglia che risultano, così, i principali mediatori cellulari della risposta infiammatoria del SNC. E' quindi, emersa una funzione chiave della microglia come prima linea di difesa immunitaria del sistema nervoso centrale e un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'integrità strutturale e funzionale dello stesso.
In particolare, l'attivazione della microglia è stata descritta come un processo polarizzato che può portare da un lato ad una classica attivazione proinfiammatoria M1 potenzialmente neurotossica; dall'altro un fenotipo alternativo antinfiammatorio M2 potenzialmente neuroprotettivo.
Sulla base di tali conoscenze, numerosi studi sono ad oggi orientati alla possibilità di modulare indirettamente i meccanismi neuroinfiammatori che rappresentano eventi comuni in numerose patologie neuronali, sia croniche che acute, tramite l'individuazione di molecole in grado di regolare direttamente il meccanismo di attivazione microgliale.
Dati ottenuti e pubblicati nel nostro laboratorio hanno dimostrato, in primo luogo, che la chemochina CXCL16 ed il suo unico recettore CXCR6 risultano espressi e funzionali in cellule del parenchima cerebrale, in particolare astrociti, neuroni e microglia. E'stato inoltre dimostrato per la prima volta un ruolo neuroprotettivo della chemochina rispetto ad un danno eccitotossico dovuto ad un eccesso di glutammato o in seguito a deprivazione di ossigeno e glucosio.
Sulla base di questi dati il primo obiettivo di questo progetto di ricerca è quello di valutare se la chemochina CXCL16 possa essere in grado di modulare il meccanismo di polarizzazione microgliale verso uno dei due fenotipi sopra descritti. In tal modo sarebbe possibile gettare le basi per l'utilizzo innovativo di questa molecola come regolatrice indiretta dei processi neuro infiammatori alla base di diverse patologie tramite un'azione diretta sulla microglia.
Il secondo obiettivo di questo progetto è valutare il contributo della chemochina CXCL16 al fenotipo di attivazione microgliale indotto dalle cellule neoplastiche, in un contesto tumorale.
E' noto in letteratura che nei tumori cerebrali, in particolare nel Glioblastoma, in uno stadio avanzato le cellule tumorali secernono diverse citochine e fattori in grado di creare uno specifico microambiente abile a polarizzare la microglia ed i macrofagi verso un fenotipo antinfiammatorio M2 promuovendo il rilascio di citochine che silenziano la risposta immunitaria e favoriscono l'accrescimento tumorale e lo sviluppo di metastasi. Dati non ancora pubblicati e ottenuti nel nostro laboratorio sul ruolo dell'asse CXCL16/CXCR6 nello sviluppo del glioblastoma, mostrano che il signalling della chemochina sia implicato e favorisca la progressione tumorale agendo in particolar modo nell'interazione tra cellule di glioblastoma e parenchima cerebrale.
Sulla base di questi dati è possibile ipotizzare un effetto indiretto dell'asse chemochina-recettore sul tumore tramite la modificazione del microambiente tumorale attraverso un'azione diretta sulle cellule microgliali. In tal caso i risultati della nostra ricerca potrebbero suggerire lo sviluppo innovativo di una molecola antagonista del recettore CXCR6 come molecola in grado di ridurre lo sviluppo del glioblastoma.