La malattia di Niemann-Pick di tipo C1 (NPC1) è una rara patologia da accumulo lisosomiale, in cui il traffico lipidico alterato porta a un eccesso di deposito intracellulare di colesterolo nel cervello e in altri tessuti; la neurodegenerazione rappresenta la causa fatale della malattia. La caratteristica principale di questa patologia è la progressiva perdita delle cellule del Purkinje (PC), associata ad atassia. Studiando lo sviluppo cerebellare postnatale in modelli murini NPC1, abbiamo osservato che il cervelletto di questi topi è significativamente più piccolo, a causa di una proliferazione difettosa delle cellule dei granuli che colpisce tutti i lobuli cerebellari, compromettendo la citoarchitettura finale in età adulta e, concomitante, con una significativa riduzione di Shh e BDNF. Tuttavia, i meccanismi patogenetici alla base della neurodegenerazione delle PC nella NPC1 rimangono, ancora sfuggenti. Sebbene i percorsi di input eccitatori che precedono la neurodegenerazione nella NPC1 siano stati in parte investigati, molto meno si sa dell'organizzazione dei circuiti locali mediati dal funzionamento degli interneuroni inibitori.
L'obiettivo di questo progetto è quello di caratterizzare i meccanismi molecolari/cellulari responsabili delle alterazioni funzionali del cervelletto presenti nella NPC1, con particolare riferimento alla segnalazione GABAergica e al suo specifico contributo nel malfunzionamento sinaptico che precede la neurodegenerazione.
Data l'importanza del colesterolo nelle patologie del neurosviluppo e dato il ruolo chiave del cervelletto nell'eziopatogenesi dell'autismo, questo progetto indagherà anche i possibili comportamenti simil-autistici presenti nei topi NPC1, correlando gli aspetti biochimici con i difetti funzionali e comportamentali.
L'individuazione dei deficit cerebellari e comportamentali nelle prime fasi della malattia potrebbe mostrare un obiettivo con cui prevenire la neurodegenerazione progressiva nei pazienti NPC1.
Questo progetto ha lo scopo di chiarire come l'accumulo intracellulare di colesterolo, associato al deficit della proteina NPC1, siano in grado di alterare la trasmissione GABAergica a stadi presintomatici della malattia e, in aggiunta, come l'alterato sviluppo cerebellare possa compromettere lo sviluppo del comportamento sociale.
Rispetto alla malattia NPC1, la novità e l'originalità di questo progetto è spostare l'attenzione dalle caratteristiche neuropatologiche e neurodegenerative, presenti nei pazienti in età adulta, alla disfunzione neurotrasmettitoriale già presente nelle primissime fasi di vita postnatale.
I meccanismi patogenetici alla base della neurodegenerazione delle PC, osservati in NPC1, rimangono ancora sfuggenti. Tuttavia, l'accumulo di dati scientifici suggerisce un contributo delle alterazioni nella trasmissione sinaptica di tipo eccitatorio alla perdita delle PC, che precede evidenti segni di neurodegenerazione.
Poiché la disfunzione sinaptica, al contrario della perdita neuronale, sono processi reversibili, il presente studio mira a ottenere informazioni più approfondite su come imitare o coinvolgere meccanismi neuroprotettivi endogeni diretti al recupero dell'omeostasi sinaptica. Lo scopo finale è quello di revertire la neurodegenerazione indotta dall'alterata omeostasi del colesterolo presente nella malattia NPC, al fine di fornire nuove informazioni per lo sviluppo di una potenziale strategia terapeutica per questo disturbo.
Inoltre, il metabolismo del colesterolo, la riduzione del BDNF e le anomalie cerebellari nei disturbi dello spettro autistico sono associate a deficit nel comportamento cognitivo e motorio e nella ricompensa sociale; tutti aspetti in comune con la malattia NPC1.
Per questo motivo, riteniamo che la caratterizzazione della malattia NPC1 possa contribuire a futuri studi sui meccanismi cellulari e molecolari alla base della patogenesi dell'autismo.
L'acquisizione di conoscenze in tale ambito sarà fondamentale per: i) rinforzare nella comunità scientifica il concetto che la malattia NPC1 include alterazioni del neurosviluppo, enfatizzando la necessità di diagnosi e interventi terapeutici precoci; e, ii) individuare possibili nuovi approcci terapeutici, anche molto mirati dal punto di vista spazio- (organo/tessuto) temporale (età), allo scopo di garantire migliori benefici ai pazienti affetti.
Gli esperimenti che noi proponiamo hanno lo scopo di far fronte a tale necessità e riteniamo pertanto che il loro futuro impatto sulla salute pubblica non possa che essere positivo.