La delezione 22q11.2 è la microdelezione più comune nell'uomo con una prevalenza di circa 1/4000 nati vivi. La forma più comune è di circa 3 Mb, nel 90% dei casi si presenta de novo. Oltre 35 geni sono compresi nella banda deleta, la maggior parte dei quali sono espressi a livello cerebrale. Benché il fenotipo clinico sia noto dal 1978, gli aspetti neuropsichiatrici sono tuttora poco conosciuti. Tra questi le caratteristiche neurocognitive e psichiatriche sono le più note: frequente è la compromissione delle abilità matematiche e visuospaziali, la maggior parte dei pazienti ha un livello cognitivo borderline e circa un terzo un disturbo psicotico.
Tra gli aspetti di interesse neurologico elevata è la ricorrenza di crisi epilettiche provocate mentre i pazienti con una diagnosi di epilessia descritti sono circa 109. Le crisi più frequentemente riportate sono quelle focali (44%), generalizzate tonico-cloniche (35%) e miocloniche (15%). Le malformazioni strutturali cerebrali riscontrate sono: atrofia diffusa, polimicrogiria, malrotazione ippocamplale, eterotopia nodulare subependimale e displasia focale corticale.
Un altro aspetto neurologico interessante è la predisposizione a sviluppare la malattia di Parkinson in età giovanile con esordio intorno ai 40 anni: tra i sintomi non motori prevale il disturbo del sonno NREM, i sintomi motori sono lateralizzati all'esordio e la risposta alla L-Dopa è soddisfacente.
Il nostro studio prospettico prevede l'arruolamento consecutivo di tutti i pazienti adulti italiani affetti da delezione 22q11.2, membri dell'AIDEL22, e il raggiungimento di due obiettivi principali:
1.delineazione del fenotipo neuropsichiatrico tramite valutazione specialistica, somministrazione di scale appropriate ed esecuzione di esami diagnostici quali RMN encefalo con tecniche di studio volumetrico avanzato, video-EEG e PESS;
2.identificazione di possibili geni candidati responsabili degli aspetti clinici peculiari emersi dalla valutazione clinica.
La delezione 22q11.2, nota dal 1978, è la microdelezione più frequente nell'uomo. Interessante è stato come nel corso degli anni il fenotipo si sia arricchito di caratteristiche peculiari ed abbia assunto un interesse multidisciplinare passando da aspetti immunologici ed endocrinologici a patologie di pertinenza cardiologica fino ad arrivare attualmente a comprendere uno spettro di disturbi neuropsichiatrici eterogeneo. Nonostante l'interesse scientifico verso tale sindrome sia aumentato negli ultimi anni molti degli aspetti neuropsichiatrici sono attualmente poco descritti.
Uno degli intenti del nostro studio è quello di caratterizzare fenotipicamente i pazienti adulti italiani con la sindrome. Tale opportunità, data dalla collaborazione con l'AIDEL22, permette di avere una descrizione analitica del fenotipo neuropsichiatrico di ogni singolo membro e garantisce ai pazienti un approccio multi-disciplinare clinico, strumentale e terapeutico uniforme. In particolare verranno descritte non solo le caratteristiche cliniche peculiari di patologie come schizofrenia, epilessia e malattia di Parkinson ma anche, tramite l'utilizzo di esami strumentali quali video-EEG, PESS e studi di RMN encefalo volumetrici, aspetti neurofisiologici e strutturali ad esse correlati.
Nell'ambito degli aspetti neurologici, l'epilessia è sicuramente una delle patologie che maggiormente suscitano interesse: l'integrazione con studi neurofisiologici (PESS-video-EEG poligrafico) potrebbe meglio definire le caratteristiche sindromiche di forme generalizzate idiopatiche, spesso con fenotipo mioclonico, frequentemente riportate associate alla delezione. Non esiste, inoltre, ad oggi, nessuno studio di popolazione mirato a valutare le caratteristiche EEG in una popolazione di pazienti con la delezione. I dati ricavati dal nostro lavoro potrebbero mettere in luce pattern peculiari anche in pazienti non epilettici.
Nell'ambito degli studi morfo-funzionali cerebrali la schizofrenia è tra i disturbi neuropsichiatrici più studiati nella delezione 22q11.2: sono stati osservati diffusi cambiamenti della sostanza grigia cerebrale in pazienti schizofrenici, specialmente negli ultimi anni con l'emergere di metodiche di analisi strutturale "whole brain" come la VBM o tramite pre-selezione di regioni di interesse (ROI). In particolare è stato osservato un pattern rostro-caudale di riduzione volumetrica "frontale > temporale > cerebellare > occipitale", espressione verosimilmente di una traiettoria di sviluppo alterata sin dall'età più precoce.
Oltre ad anomalie morfometriche quantitative sono state identificate, seppur rare, malformazioni strutturali cerebrali qualitative quali ipoplasia/agenesia del corpo calloso, cisti del setto pellucido, cavum vergae, pachigiria, polimicrogiria , eterotopia nodulare subependimale, displasia corticale, mega-cisterna magna.
Con lo studio di neuroimaging ci proponiamo di identificare non solo eventuali anomalie strutturali ma, tramite analisi volumetriche (VBM e selezione di ROI), alterazioni della sostanza grigia in aree cerebrali funzionalmente correlate con i disturbi dello sviluppo neurocognitivo o con patologie neuropsichiatriche tipiche della sindrome.
Nella seconda parte dello studio il nostro intento è quello di caratterizzare il genotipo di ogni singolo paziente tramite lo studio array-CGH. Tale metodica diagnostica, grazie anche all'uniformità del dato genetico nella popolazione, ci permetterà di identificare la minima estensione comune della regione deleta in tutti i pazienti con un peculiare fenotipo clinico (schizofrenia, epilessia, malattia di Parkinson).
Pochi dati sono al momento disponibili in merito alla correlazione genotipo- fenotipo neuropsichiatrico: i geni coinvolti nella trasmissione dopaminergica, glutammatergica, gabaergica (COMT, PRODH, DGCR6, CXCR4) e quelli responsabili del funzionamento metabolico dei mitocondri (MRPL40, SLC25A1, TXNRD2, TANGO2, ZDHHC8) sono stati correlati agli aspetti psicotici; oltre ai meccanismi legati alla neurotrasmissione su descritti anche il gene RAB36, la cui disfunzione determina un'alterazione del trasporto vescicolare e della secrezione del neurotrasmettitore, è stato considerato coinvolto negli aspetti epilettici; i disturbi del movimento sono stati attribuiti all'ipofunzione del gene COMT, all'alterazione del metabolismo enzimatico mitocondriale, al gene SEPT5 codificante una proteina che interagisce con il prodotto di PARK2, al gene DGCR8 coinvolto nella biogenesi dei microRNA a livello cerebrale e al microRNA-185, target di LRRK2.
Lo studio dettagliato della regione deleta potrebbe aiutarci a comprendere le basi genetiche e fisiopatologiche non solo della schizofrenia, di cui la sindrome ne rappresenta il modello genetico per eccellenza, ma anche di patologie neurologiche quali epilessia e malattia di Parkinson.
Inoltre una più chiara correlazione genotipo-fenotipo potrebbe facilitare e personalizzare il follow-up diagnostico e terapeutico.