La ''Targeted Therapy'' si basa sulla possibilità di colpire in modo selettivo la cellula tumorale mediante l'inibizione di bersagli biologici (targets) necessari per il suo sviluppo e per la sua crescita. Tra i targets di natura proteica, la cui inibizione è ritenuta attraente da un punto di vista farmacologico, vanno annoverati quelli coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA, una volta che questo sia stato danneggiato. Interferendo con questi meccanismi molecolari si ostacola la capacità del tumore di porre rimedio ai danni che si creano nel suo DNA, danni che derivano sia dalla naturale instabilità del suo genoma, sia dall'azione dei tradizionali farmaci citotossici o della radioterapia. Capostipite di quest'approccio terapeutico è la poli-ADP-ribosio polimerasi-1 (PARP1), una delle proteine deputate a riparare il DNA.
I derivati 2,6-diamminosostituiti della fenantridina agiscono come potenti inibitori della PARP-1 impedendo il raggruppamento bi-focale di centrosomi soprannumerari nelle celle tumorali umane in mitosi. Il nostro progetto si propone di identificare le proteine bersaglio modificate da derivati 2,6-diamminosostituiti della fenantridina che causano l'eradicazione delle cellule tumorali umane. Gli inibitori di PARP-1 [Poli-(ADP-ribosio)-polimerasi-1] potrebbero rappresentare una nuova strategia terapeutica per i pazienti affetti da tumori resistenti alla chemioterapia a base di cisplatino. L¿attivazione di PARP è alla base del fenomeno di resistenza dei tumori alla chemioterapia. Inibendo PARP-1 si attenua la capacità delle cellule tumorali di resistere agli agenti alchilanti e si ripristina la sensibilità dei tumori alla chemioterapia. Inattivando PARP-1 si accumulano nel nucleo delle cellule frammenti di DNA danneggiato, con conseguente arresto della crescita e della divisione cellulare, fino ad arrivare alla morte delle cellule tumorali. Gli studi verranno effettuati su colture cellulari tumorali umane (linee wild-type e commerciali).
Più della metà dei nuovi farmaci antitumorali messi in commercio tra il 2009 e il 2013 non garantiscono un allungamento della vita e un miglioramento della sua qualità rispetto a quelli già approvati. Negli ultimi anni é stato indirizzato un crescente interesse allo studio della reazione di poli(ADP-ribosilazione) allo scopo di spiegare il ruolo fisio-patologico degli enzimi poli(ADPR)polimerasi (PARPs) e poli(ADPR)glicoidrolasi (PARG) e le potenzialità della loro modulazione in diverse strategie terapeutiche. E' stato proposto un ruolo pleiotropico di PARP(s) e PARG in risposta allo stress genotossico, essendo stato dimostrato che entrambi gli enzimi agiscono sia da fattori di sopravvivenza nella segnalazione di bassi livelli di danno al DNA, sia come fattori pro-apoptotici in caso di lesioni irrecuperabili. E' stato inoltre dimostrato il coinvolgimento di PARP-1 nel ripristino dell'apoptosi in cellule di carcinoma KB trattate con IFN-alfa. Altri risultati riportati in studi scientifici sono a favore della segnalazione da parte di PARP del danno al DNA derivante dall'inibizione della DNA topoisomerasi I (TOPO I). In cellule di glioblastoma gli inibitori di PARP possono aumentare l'efficacia della Temozolomide (TMZ) nei confronti di tumori primari e secondari. In particolare, il trattamento per via orale, endovenosa o intracerebrale con potenti inibitori di PARP in associazione a TMZ ha aumentato la sopravvivenza, rispetto al trattamento con la sola TMZ, nei topi con glioblastoma multiforme, melanoma o linfoma a localizzazione cerebrale. È interessante notare che l'inibizione di PARP non aumenta la tossicità dei chemioterapici verso i tessuti normali, ma riduce la gravità degli effetti avversi.I Parp inibitori funzionano se associati ai classici chemioterapici, come il cisplatino o la ciclofosfamide: bloccando i meccanismi di riparazione del Dna, danno il via libera all'azione tossica di questi ultimi. Da numerose ricerche viene suggerito come questa classe di farmaci possa uccidere anche le cellule cancerose che hanno un difetto nel gene Pten, come accade in alcune forme di cancro della cute, dell'utero e del colon. Attualmente gli inibitori di PARP sono in fase di sperimentazione clinica come adiuvanti della chemioterapia per il trattamento del melanoma metastatico. Le cellule con geni Pten difettosi risultano fino a 25 volte più sensibili ai PARP-inibitori rispetto alle cellule con un Pten normale. L'uso dei PARP-inibitori fa parte di un nuovo approccio di cura al cancro chiamato "letalità sintetica". Una cellula con un difetto nel Pten ha bisogno di PARP per preservare dai danni il suo Dna. I PARP-inibitori bloccano la PARP e, uniti al Pten difettoso, causano la morte delle cellule tumorali, in questo modo il tumore si restringe o smette di crescere. Proprio grazie a questo meccanismo, il farmaco colpisce solo le cellule malate e non quelle sane, minimizzando gli effetti collaterali. Appare interessante notare che l'inibizione di PARP non aumenta la tossicità dei chemioterapici verso i tessuti normali, ma riduce la gravità degli effetti avversi. La scoperta del ruolo di "angelo custode" del DNA esercitato da PARP-1 è stata da subito considerata un'opportunità terapeutica in ambito oncologico, in quanto la sua inibizione è capace di potenziare l'efficacia della radioterapia e di quei farmaci antitumorali il cui meccanismo prevede il danneggiamento del DNA. PARP-1 è più concentrato ed enzimaticamente più attivo in alcuni tipi di cellule tumorali rispetto a quelle sane e, grazie alla sua azione riparatrice del DNA, è ritenuto responsabile della resistenza che i tumori sviluppano verso certi chemioterapici.