Il cancro del colon-retto (CRC) è il secondo tumore maligno per incidenza e mortalità nei paesi occidentali. A livello genetico questa neoplasia è caratterizzata dall'accumulo di mutazioni a carico di geni tra cui APC, Ras, PI3KCA, TGFbeta e p53 (Markowitz SD, 2009). cMyc è un fattore trascrizionale regolato dalla maggior parte delle vie di trasduzione del segnale oncogeniche alterate nel CRC e infatti, nonostante la vasta eterogeneità molecolare, gran parte dei tumori del colon presenta un aumento della sua espressione che è fondamentale durante il processo di trasformazione neoplastica e per la successiva progressione verso il fenotipo metastatico (Dang CV, 2012). Quindi, l'identificazione dei meccanismi molecolari che regolano l'espressione di cMyc nel cancro del colon è fondamentale per lo sviluppo di efficaci terapie antitumorali. Evidenze preliminari nel nostro laboratorio suggeriscono che la proteina CNBP svolge un ruolo importante nel controllo dell'espressione di cMyc. CNBP è una proteina zinc-finger in grado di legare specifici mRNA e regolarne la traduzione (Antonucci L 2014). Recenti screening genetici hanno individuato il potenziale ruolo oncogenico di questa proteina nella tumorigenesi del cancro del colon (March HN, 2011). Pertanto, abbiamo ipotizzato che CNBP svolga un ruolo importante nella crescita delle cellule di CRC promuovendo l'overespressione di cMyc. Lo scopo di questo progetto è quindi indagare la funzione dell'asse CNBP-cMyc nella patogenesi del cancro del colon-retto mediante studi in vivo ed in vitro. I risultati di tale studio potrebbero avere importanti implicazioni cliniche nella diagnosi e nel trattamento del tumore colorettale.
Il fattore trascrizionale cMyc controlla numerosi processi cellulari tra cui apoptosi, ciclo cellulare, metabolismo e sintesi proteica. Più della metà dei tumori solidi umani presenta una deregolata espressione di cMyc e tale deregolazione è correlata all'aggressività della malattia, resistenza ai farmaci e a prognosi infausta (Dang CV, 2012). Per questi motivi cMyc è un interessante target farmacologico e sono state proposte diverse strategie per bloccare le sue funzioni direttamente o indirettamente. Tali strategie mirano ad inibire l'interazione di cMyc con cofattori, modulare chinasi coinvolte nella sua funzione o stabilità proteica, oppure sono volte all'inibizione dei suoi geni target. Nonostante i numerosi sforzi, la terapia antitumorale necessita ancora di un sistema per inibire in modo definitivo le funzioni di questo oncogene. cMyc svolge un ruolo chiave nella patogenesi del cancro del colon: la delezione genica di cMyc inibisce la tumorigenesi in modelli murini e la quasi totalità dei tumori presenta alterato il set dei geni che sono target di cMyc (Dang CV, 2012). Quindi, la comprensione dettagliata dei meccanismi di regolazione di cMyc è essenziale per lo sviluppo di nuove strategie per inibire questo oncogene. Attualmente la terapia di scelta nel trattamento del cancro del colon è la chirurgia, che prevede interventi parziali o la completa asportazione del tratto interessato a seconda della posizione e dello stadio di avanzamento del tumore. La chemioterapia o la radioterapia sono indispensabili sia in fase pre-operatoria che post-operatoria. A queste si affianca l'utilizzo di farmaci biologici come il bevacizumab, diretto contro la proteina VEGF, e il cetuximab, diretto contro la proteina EGFR. Questi trattamenti sono tuttavia insufficienti a causa di effetti collaterali e di fenomeni di resistenza farmacologica. Recentemente è stata posta l'attenzione sul controllo della traduzione di cMyc (Wiegering A, 2015). Infatti l'mRNA di cMyc viene tradotto non solo mediante il normale meccanismo cap-dipendente, ma presenta nel 5'UTR una sequenza IRES. Tale sequenza rende l'espressione di cMyc meno sensibile ai farmaci inibitori della traduzione.
I nostri dati preliminari hanno individuato CNBP come regolatore della traduzione IRES di cMyc. CNBP è una RNA binding protein di cui è già stato descritto il ruolo protumorigenico nel medulloblastoma (D'Amico D, 2015), tumore del SNC, ed è stato individuato tra i geni promotori della tumorigenesi colorettale (March HN, 2011). Tutte queste evidenze suggeriscono che CNBP sia un nuovo e promettente bersaglio farmacologico per controllare l'espressione di cMyc nella terapia dei tumori del colon.
Il presente progetto ambisce a indagare un meccanismo di regolazione di cMyc, mai individuato finora, e pertanto approfondire la comprensione dei meccanismi coinvolti nella patogenesi del tumore del colon e potenzialmente, a favorire lo sviluppo di trattamenti più efficaci.