Il cuore è fortemente influenzato nella sua formazione dai modelli di sviluppo legati alla lateralizzazione. Il segmento troncoconale cardiaco presenta una morfologia di rotazione e spiralizzazione a seconda che il situs sia solitus oppure inversus. In assenza di cardiopatie congenite, i soggetti che presentano situs inversus hanno in genere un apparato cardiovascolare funzionante anche se mancano studi approfonditi al riguardo.
I tipi di cardiopatie congenite presenti nei pazienti con situs inversus sono stati studiati nella letteratura internazionale mentre i modelli di contrattilità cardiaca sono ancora ampiamente sconosciti.
Con questo nostro progetto ci proponiamo nei pazienti con situs inversus e situs ambiguus di:
1) determinare la funzionalità cardiaca e i modelli di contrattilità ventricolare.
2) determinare la funzionalità polmonare e la tolleranza allo sforzo.
3) Indagare la presenza di nuove mutazioni o di varianti genetiche e correlare i risultati della biologia molecolare con gli aspetti fenotipici.
Abbiamo in follow-up nel nostro Centro oltre 40 pazienti con anomalie del situs viscero atriale dall¿età pediatrica all¿età adulta, 20 pazienti con situs inversus (+/- Sindrome di Kartagener) e 20 con situs ambiguus e anomalie di posizione delle cavità cardiache di cui il gruppo principale è costituito dai pazienti con trasposizione congenitamente corretta delle grandi arterie.
Tutti i pazienti eseguiranno un approfondito assessment cardiorespiratorio e genetico. Con l¿ecocardiografia e in particolare con una recentissima metodica, lo Speckle-Tracking, è possibile studiare la torsione ventricolare.
Notevoli progressi si sono raggiunti nei recenti anni riguardo ai meccanismi molecolari e su specifici geni che sono alla base dei difetti di lateralizzazione ma accurate correlazioni genotipo-fenotipo non sono ancora disponibili. E¿ verosimile inoltre che possano essere individuati ulteriori geni non ancora considerati in relazione a queste patologie.
La possibilità che alcuni individui siano caratterizzati da anomala posizione dei visceri e del cuore è ben conosciuta fin dalla metà del XIX secolo. La prevalenza del situs inversus nella popolazione non è definitivamente accertata ma la valutazione più attendibile è di circa il 1,1 per 10.000.
Questi pazienti sono a maggior rischio di malformazioni cardiache (circa 10%) rispetto alla popolazione normale (circa 1%) ma coloro che non presentano difetti cardiaci vengono genericamente considerati "cardiologicamente sani". In effetti però la destrocardia, l'inversione dei ventricoli e la presunta disposizione "mirror image" delle fibre muscolari cardiache sono dei presupposti anatomici che stimolano indagini accurate di funzionalità cardiaca che non sono al momento disponibili in letteratura.
Nel ventricolo sinistro le fibre miocardiche subepicardiche si dispongono secondo un andamento ad elica levogira mentre le fibre subendocardiche ad elica destrogira. Mentre le fibre epicardiche più esterne determinano una rotazione della base del ventricolo sinistro in senso orario e dell¿apice in senso antiorario, le fibre subendocardiche determinano una rotazione della base e dell¿apice in una direzione esattamente opposta. Negli individui con situs inversus la disposizione delle fibre miocardiche appare ¿mirror imaged¿ ad una ispezione macroscopica del cuore e ad un¿analisi degli strati più interni mentre la disposizione delle fibre miocardiche più esterne appare la stessa degli individui con situs solitus. Nei situs solitus, la base del ventricolo sinistro, visto dall¿apice, ruota in senso orario mentre l¿apice ruota in senso antiorario. Questo movimento reciproco e opposto base-apice, viene definito torsione ventricolare o ¿torsion¿ in inglese ed è un indice importante per i meccanismi di contrattilità ventricolare e di riempimento diastolico. In letteratura esistono pochissimi studi, e tutti eseguiti con RM, in grado di determinare la torsione del ventricolo sinistro. I pazienti con situs inversus, proprio a causa dell¿alterazione del meccanismo d¿asimmetria sinistro/destro, sono degli ottimi modelli per studiare e comprendere i meccanismi che regolano la disposizione delle fibre cardiache e quindi i fattori che regolano la torsione ventricolare e il segnale di lateralizzazione.
La modernissima tecnologia ecocardiografica di Speckle-Tracking, a noi disponibile, permette di studiare dinamicamente la direzione delle fibre miocardiche e quindi il movimento reciproco base-apice del ventricolo sinistro durante la sistole e la diastole. Questo innovativo strumento di analisi funzionale può trovare una applicazione originale e interessante nei pazienti in questione al fine di comparazione con i pazienti normali in situs solitus e al fine di predire eventuali disfunzioni contrattili. Queste nuove ricerche potranno risultare molto utili per la stratificazione prognostica di questi pazienti e potranno forse suggerire interventi precoci di prevenzione secondaria delle problematiche cardiache.
La funzionalità polmonare è stata indagata nei pazienti con Sindrome di Kartagener ed è risultata in parte compromessa. Nelle fasi iniziali è stato descritto un deficit ventilatorio di tipo ostruttivo mentre nella fase più avanzata della malattia può essere presente un deficit ventilatorio di tipo restrittivo che può associarsi ad ipossia ed ipercapnia.
Non ci sono invece in letteratura studi sulla funzionalità respiratoria e sulla tolleranza allo sforzo nei pazienti con situs inversus e situs ambiguus "non Kartagener". La nostra ricerca che è finalizzata a studiare tali parametri funzionali in questa particolare popolazione al momento non indagata, potrà essere utile per individuare eventuali pazienti a rischio di problematiche respiratorie. Questo dato potrebbe rappresentare un punto di partenza per strategie preventive di riduzione del deficit ventilatorio.
Negli anni più recenti lo studio genetico dei pazienti con difetti di lateralizzazione e anomalie del situs viscerale ha portato a risultati innovativi e interessanti. Alcune cascate genetiche sono state individuate in animali da esperimento come il pollo e il topo e alcune mutazioni degli stessi geni sono state rilevate nell'uomo nei pazienti affetti.
È comune opinione però che altri, e al momento sconosciuti, meccanismi molecolari siano coinvolti in queste patologie e nuove mutazioni e/o varianti patogenetiche per questi difetti congeniti possano essere ancora scoperte.
Inoltre la nostra approfondita analisi fenotipica verrà messa in rapporto con i risultati della biologia molecolare al fine di sviluppare correlazioni genotipo-fenotipo ma anche correlazioni genotipo-prognosi utili all'nquadramento complessivo di questa patologia.