Le Neoplasie del polmone sono la principale causa di morte correlata al cancro. Tuttavia, negli ultimi anni la scoperta di mutazioni driver e l'introduzione di terapie mirate ha cambiato radicalmente la storia naturale delle Neoplasie del polmone oncogene-addicted.
Mutazioni nel recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) sono rilevate in circa il 25% del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Le due mutazioni più frequenti diell'EGFR sono la delezione nell'esone 19 e la mutazione L858R dell'esone 21. In questi pazienti, lo standard di cura per il trattamento di prima linea nella malattia avanzata sono gli inibitori tirosin-chinasi dell' EGFR (EGFR-TKis).
Tuttavia, gli esoni 19 e 21 sono spesso gli unici analizzati. Inoltre, diversi studi clinici con EGFR-TKis includevano solo pazienti portatori di queste due mutazioni.
Tuttavia altre mutazioni nel gene EGFR sono raramente rilevate; queste ultime hanno un diverso spettro di sensibilità agli EGFR-TKis.
Ancora più raramente sono stati descritti pazienti con una doppia mutazione di EGFR nello stesso campione di tumore.
La frequenza di questo evento e l'efficacia di una terapia a bersaglio molecolare in questo sottogruppo di pazienti non sono ancora chiari.
Lo scopo di questo studio è di valutare i risultati del trattamento di prima linea per la malattia avanzata con EGFR-TKis in pazienti con neoplasia del polmone con una doppia mutazione del gene EGFR.
Il tumore del polmone rappresenta una delle principali cause di morte per cancro. I farmaci a bersaglio molecolare costituiscono un trattamento di primaria importanza nel prolungare la sopravvivenza dei pazienti affetti da tale neoplasia. Tuttavia i costi elevati del trattamento e le possibili tossicità di grado elevato che questi inibitori possono causare rendono di fondamentale importanza identificare il sottogruppo di Pazienti che realmente possa beneficiare di questi farmaci innovativi.
Sulla base delle conoscenze disponibili ci proponiamo di valutare l'impatto della doppia mutazione dell'EGFR, ad oggi non chiaro.
Lo studio, di natura esplorativa, consentirà di ottenere dei dati preliminari, da validare in una più ampia coorte di Pazienti in modo prospettico.
BIBLIOGRAFIA:
1- Chan BA, Hughes BG. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future. Transl Lung Cancer Res. 2015 Feb;4(1):36-54. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.05.01.
2- Davidson MR, Gazdar AF, Clarke BE. The pivotal role of pathology in the management of lung cancer. J Thorac Dis. 2013 Oct;5 Suppl 5:S463-78. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.08.43.
3- Anita Midha, Simon Dearden, Rose McCormack. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII). Am J Cancer Res. 2015; 5(9): 2892¿2911.
4- Ladanyi M, Pao W. Lung adenocarcinoma: guiding EGFR-targeted therapy and beyond. Mod Pathol. 2008 May;21 Suppl 2:S16-22.
5- Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-46.
6- Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.
7- Baselga J, Albanell J. Epithelial growth factor receptor interacting agents. Hematol Oncol Clin North Am. 2002 Oct;16(5):1041-63.
8- Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3):169-81.
9- Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV, et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 12;105(6):2070-5.
10- Nguyen KS, Kobayashi S, Costa DB. Acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancers dependent on the epidermal growth factor receptor pathway. Clin Lung Cancer. 2009 Jul;10(4):281-9.
11- Sequist LV et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34.
12- Wu YL et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.
13- Cross DA, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61.ù
14- Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.
15- Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
16- Kuiper JL, Hashemi SM, Thunnissen E, et al. Non-classic EGFR mutations in a cohort of Dutch EGFR-mutated NSCLC patients and outcomes following EGFR-TKI treatment. Br J Cancer. 2016 Dec 6;115(12):1504-1512.
17- Pilotto S, Rossi A, Vavalà T, et al. Outcomes of First-Generation EGFR-TKIs Against Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Post Hoc Analysis of the BE-POSITIVE Study. Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):93-104.
18- Zhang GC, Lin JY, Wang Z, Zhou Q, et al. Epidermal growth factor receptor double activating mutations involving both exons 19 and 21 exist in Chinese non-small cell lung cancer patients. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 Sep;19(7):499-506.
19- Yokoyama T et al. EGFR point mutation in non-small cell lung cancer is occasionally accompanied by a second mutation or amplification. Cancer Sci. 2006 Aug;97(8):753-9.
20- Tokumo et al. Double mutation and gene copy number of EGFR in gefitinib refractory non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2006 Jul;53(1):117-21.
21- Tam IY et al. Double EGFR mutants containing rare EGFR mutant types show reduced in vitro response to gefitinib compared with common activating missense mutations. Mol Cancer Ther. 2009 Aug;8(8):2142-51.
22- Peng L, Song Z, Jiao S. Comparison of uncommon EGFR exon 21 L858R compound mutations with single mutation. Onco Targets Ther. 2015 Apr 21;8:905-10.