Negli ultimi anni la ricerca farmacologica ha prodotto una serie di piccole molecole inibitrici delle chinesine, in particolare della chinesina Eg5, proteina motrice intracellulare costituente con i microtubuli del fuso mitotico. Queste molecole inibitrici determinano la disorganizzazione del fuso mitotico con l'arresto del ciclo cellulare durante la mitosi, pertanto esplicano effetti anti-proliferativi e sono di grande interesse nella terapia anti-neoplastica. Tra tutti i tumori, il glioblastoma multiforme (GBM) sembra essere particolarmente indicato alla sperimentazione di tali inibitori, considerato che il GBM ha un alto indice di resistenza alla chemioterapia di routine costituita dal temozolomide e che le forme di GBM a stadio più elevato over-esprimono la chinesina Eg5. Il nostro gruppo ha recentemente sintetizzato una vasta libreria di inibitori della chinesina Eg5, pertanto sarà selezionata la molecola con la più alta attività anti-proliferativa dimostrata sia in line cellulari di GBM che in colture primarie stabilizzate nel nostro laboratorio da pazienti con GBM. Una volta selezionato l'inibitore con maggiore efficienza anti-proliferativa, i suoi effetti saranno confrontati a quelli del temozolomide, ed ricercati eventuali effetti di sinergismo dei due farmaci. Sarà inoltre analizzata l'eventuale capacità di indurre apoptosi e di revertire il fenotipo invasivo nelle cellule di GBM. Inoltre, considerato che alla base dello sviluppo della resistenza al temozolomide c'è anche la up-regolazione della proteina anti-apoptotica survivina in cellule di GBM, si valuterà l'eventuale regolazione della proteina da parte dell'inibitore di Eg5 con l'ipotesi che, qualora l'up-regolazione della survivina determini un controllo negativo negli effetti anti-tumorali, una inibizione forzata della proteina, possa ripristinare la responsività alla terapia.
Il gliobastoma multiforme è un tumore con una progosi infausta, con una sopravvivenza di 12-15 mesi; ciò è dovuto alla malignità intrinseca di tale neoplasia caratterizzata da un'alta capacità di sviluppare cloni cellulari farmaco-resistenti e con un alto indice di invasività locale.
L'unico chemioterapico utilizzato a tutt'oggi è il temozolomide, pertanto sarebbe di vitale importanza poter offrire un farmaco alternativo in grado di controllare la proliferazione e l'invasione delle cellule di glioblastoma.
La chinesina Eg5 è una proteina associata ai microtubuli che regola la stabilità del fuso mitotico e pertanto è un regolatore positivo della mitosi; tale chinesina è tra l'altro over-espressa in una buona percentuale di glioblastomi con un alto grado di stadiazione, pertanto sembra essere un bersaglio interessante nella terapia per questo tumore.
La nostra ricerca sul trattamento con inibitori specifici per la chinesina Eg5 verrà eseguita non solo su linee stabilizzate di gliobastoma umano, bensì anche su colture primarie derivate dai pazienti con glioblastoma; ciò potrà dare dei risultati che riflettono in modo più astringente la responsività attesa nei pazienti stessi.
Pertanto, i risultati ottenuti porteranno importanti informazioni applicative nell' ambito clinico per protocolli alternativi o in combinazione con il temozolomide per il trattamento del glioblastoma.