Il mesotelioma maligno (MM) è un tumore maligno a cattiva prognosi, derivante dalle cellule mesoteliali che si sviluppa nello spazio pleurico o peritoneale. La resistenza del MM alle terapie convenzionali e la scarsa sopravvivenza dei pazienti dopo i trattamenti supportano l'identificazione di nuovi bersagli molecolari per il trattamento del MM. Studi di profilo molecolare sul MM hanno identificato il sistema ubiquitina-proteasoma come un potenziale bersaglio terapeutico.
Il progetto si propone di determinare l'effetto di un inibitore reversibile del proteasoma, il bortezomib, sulla crescita cellulare, sulla regolazione del ciclo cellulare e sull'attivazione della morte cellulare nel MM in vitro e in vivo. Verranno utilizzate tre linee cellulari di MM umano (H-Meso-1, MM-B1, MM-F1), e il modello sperimentale murino C57BL/6-#40a. Il progetto sarà articolato in tre fasi: a) Studio in vitro degli effetti di AT-101 sulla proliferazione, sulla morte cellulare, sull'autofagia e sullo stress del reticolo; b) Studio in vitro degli effetti di bortezomib sulle vie di segnalazione attivate nel MM (ErbB, NFkB e AKT); c) Studio in vivo degli effetti della somministrazione intraperitoneale di bortezomib sulla crescita tumorale. Saranno inoltre analizzati ex vivo gli effetti di bortezomib sulle vie di trasduzione del segnale coinvolte nella proliferazione e morte cellulare. La somministrazione intra-cavitaria di farmaci nello spazio peritoneale o pleurico potrebbe migliorare il trattamento del MM diminuendo gli effetti collaterali della terapia e aumentando la biodisponibilità dei farmaci.
Il MM è prevalentemente un tumore professionale che insorge in soggetti esposti ad amianto la cui prognosi rimane infausta nonostante gli interventi terapeutici multidisciplinari. Nonostante l'uso dell'amianto sia stato ormai vietato in 55 paesi, non si prevede una diminuzione dell'incidenza del MM a causa del lungo periodo di latenza prima dell'insorgenza della malattia. Il trattamento standard di prima linea per pazienti con MM impiega combinazioni di cisplatino e antifolati. Tenendo conto della cattiva prognosi del MM e della tossicità della chemioterapia, sono in studio nuovi approcci terapeutici basati sul targeting di vie di trasduzione del segnale deregolati nelle cellule di MM. Il bortezomib è una molecola già approvata per il trattamento di alcune neoplasie ematologiche; il suo utilizzo nelle neoplasie solide non ha dato i risultati aspettati probabilmente per la scarsa biodisponibilità a livello tumorale quando somministrato per via sistemica. Il MM essendo un tumore che si sviluppa nelle cavità corporee permette un approccio terapeutico alternativo cioè la somministrazione intracavitaria. Questo tipo di strategia permetterebbe di raggiungere concentrazioni più elevate a livello tumorale con maggiori effetti anti-neoplastici, limitando però gli effetti collaterali. L'utilizzo di una linea cellulare di MM murina ci permetterà di confermare in vivo, i risultati ottenuti in vitro, utilizzando un modello sperimentale murino di MM disponibile nel nostro laboratorio (Front Pharmacol. 2018, 6;9:1269; Oncotarget. 2017, 8(21):34405-34422). La somministrazione intracavitaria se ben tollerata diventerebbe estremamente conveniente per i tumori ad insorgenza pleurica e peritoneale in quanto l'agente terapeutico arriverebbe direttamente in contatto con le cellule tumorali. Inoltre lo studio dell'effetto del bortezomib sui recettori della famiglia ErbB potrebbe porre le basi per l'utillizzo del bortezomib in associazione con inibitori specifici di queste molecole come ad esempio l'afatinib. Studi preliminari del nostro laboratorio hanno dimostrato che il bortezomib è in grado di inibire la crescita tumorale nei tumori del distretto cervicofacciale sia in vitro che in vivo (manoscritto in preparazione). Sulla base di questi e di altri risultati ottenuti dal nostro e da altri laboratori utilizzando diversi modelli in vitro ci aspettiamo che bortezomib sia in grado di inibire la proliferazione delle linee cellulari MM in modo dose e tempo dipendente. Altri dati preliminari del nostro laboratorio dimostrano che il trattamento con afatinib nel mesotelioma maligno è in grado di inibire la crescita tumorale in vitro interferendo con le vie di segnalazione mediate dai recettori ErbB (progetto in corso). L'utilizzo di inibitori dei recettori ad attività tirosin chinasica in genere provoca l'insorgenza di resistenza al trattamento nei pazienti oncologici. L'utilizzo combinato del bortezomib o di altri inibitori del proteasoma, come ad esempio prodotti naturali come flavonoidi derivati dal Ginkgo biloba o epigallocatechina, potrebbero evitare l'instaurarsi di resistenza e aumentare la risposta terapeutica.