Nei roditori, l'isolamento sociale dopo lo svezzamento è considerato un valido modello sperimentale per lo studio dei determinanti eziopatogenetici dei disturbi neuropsichiatrici.
Scopo della presente ricerca sarà quello di indagare se alcuni effetti a valenza biochimica e comportamentale prodotti dall'isolamento sociale postnatale siano comparabili a quanto osservabile nel topo BTBR T1tf/J (BTBR), modello murino per lo studio dei disturbi dello spettro autistico.
Verranno utilizzati topi maschi del ceppo C57BL/6 isolati dal 21° al 48° giorno di vita, e topi BTBR di 48 giorni. I topi BTBR verranno messi a disposizione nell'ambito di una collaborazione con il Centro per le Scienze Comportamentali e la Salute Mentale dell'Istituto Superiore Sanità. Per entrambi i gruppi sperimentali, il controllo sarà rappresentato da topi C57BL/6 stabulati in condizioni standard (4 animali per gabbia). Le ricerche verranno effettuate all'età di 48 giorni.
Le analisi biochimiche saranno effettuate a livello ippocampale e cortico-prefrontale. In particolare, sarà valutata l'espressione delle proteine dei recettori metabotropici del glutammato del sottotipo 2 (mGlu2), dei recettori minerlacorticoidei (MR) e glucocorticoidei (GR). Saranno valutati inoltre i trascritti dei recettori mGlu2, mGlu3, MR e GR.
La valutazione comportamentale sarà realizzata tramite i test del social approach e una valutazione del comportamento ripetitivo/stereotipato.
Il razionale alla base delle scelte analitiche risiede nella dimostrazione di un bilanciamento dell'espressione dei recettori mGlu2 e MR nell'ippocampo come determinante di un fenotipo di resilienza e dalla dimostrazione che nell'autismo è presente un deficit comportamentale nell'interazione sociale evidenziabile, sperimentalmente, tramite il test del social approach.
Per diverse specie di mammiferi, l'esposizione ad eventi avversi nelle prime fasi della vita, come, ad esempio, la separazione materna o l'isolamento sociale, è in grado di alterare lo sviluppo cerebrale ed il comportamento in età adulta e può sensibilizzare l'individuo alla comparsa di disturbi psichiatrici (si veda Lajud e Torner, 2013 per una completa rassegna). L'impiego di modelli animali con rilevanza traslazionale ha permesso di identificare alcuni dei meccanismi molecolari alla base di questi effetti. Ad esempio, nei roditori (ratto e topo), l'isolamento dopo lo svezzamento, evitando quindi il contatto sociale con i conspecifici, produce riproducibili e durature modifiche comportamentali (i.e., neofobia, aggressività, deficit cognitivi, ecc.), neuroanatomiche (i.e., ridotto volume della corteccia prefrontale), e neurochimiche (i.e. alterazioni dei sistemi dopaminergico e serotoninergico) (Fone e Porkess, 2008). La ricerca oggetto della presente richiesta di finanziamento si ripromette di valutare se l'isolamento sociale adolescenziale sia in grado di indurre un profilo comportamentale e neurochimico simile a quanto osservabile nel topo BTBR, che, come precedentemente ricordato, rappresenta un validato modello per lo studio dei disturbi dello spettro autistico (DSA). Operativamente, utilizzeremo un'analisi comportamentale (test del social approach) e dei biomarcatori indicativi dello stato di resilienza. Questa scelta è motivata dal fatto che i soggetti affetti da DSA non dispongono di adeguati ed efficaci meccanismi di coping per affrontare le avversità che essi provano come risultato delle loro sfide socio-comunicative e comportamentali, con conseguente "riduzione" della resilienza. Inoltre, la flessibilità comportamentale e cognitiva, frequentemente ridotta negli individui con DSA, è stata dimostrata essere correlata alla resilienza (Werner e Smith, 1982; Montgomery et al., 2008). I biomarcatori che la ricerca prenderà in esame sono incentrati sul controllo inibitorio della sinapsi glutammatergica ippocampale (Nasca et al., 2014; Nasca et al., 2015). L'accertamento (parzialmente già ottenuto, cfr. consuntivo scientifico per gli ultimi due anni di finanziamento ottenuto) degli effetti esercitati dall'isolamento sociale adolescenziale e della sua eventuale sovrapponibilità con il modello BTBR, ci permetterà di offrire un ulteriore punto di considerazione relativo alla vulnerabilità adolescenziale e all'importanza delle interazioni sociali in questa particolare fase della vita dell'organismo. Inoltre, se accertato un deficit nel controllo mGlu2-dipendente sul rilascio di glutammato nel modello BTBR, è ipotizzabile un ulteriore avanzamento della ricerca teso al potenziamento dell'inibizione autorecettore-mediata, utilizzando, ad esempio, dei modulatori allosterici positivi specifici per il recettore mGlu2.
Referenze.
Fone KC, Porkess MV. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32:1087-1102.
Lajud N, Torner L. Front Mol Neurosci. 2015;8:3. doi: 10.3389/fnmol.2015.00003.
Montgomery JM, et al. Canadian Journal of School Psychology 2008; 23: 70-93.
Nasca C, et al. Mol Psychiatry 2014 doi:10.1038/mp.2014.96.
Nasca C et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(48):14960-5
Werner EE e Smith RS. Vulnerable but invincible: A longitudinal study of resilient children and young adults . 1982, New York: McGraw-Hill.