Nei roditori, l'isolamento sociale dopo lo svezzamento è considerato un valido modello sperimentale per lo studio dei determinanti eziopatogenetici dei disturbi neuropsichiatrici.
I meccanismi biochimici innescati dall¿isolamento sociale non sono ancora pienamente chiariti.
La nostra Unità Operativa ha evidenziato nel topo che l¿isolamento sociale dal 21° al 48° giorno di vita produce una selettiva riduzione del recettore mGlu2 ippocampale ed una riduzione del comportamento esplorativo sociale. La ridotta disponibilità del recettore mGlu2, che controlla inibitoriamente il rilascio di glutammato, è stata da noi osservata anche in un modello di mancata resilienza allo stress. In particolare, l¿esposizione prolungata allo stress, oltre a ridurre la densità dei recettori mGlu2 ippocampali, riduce anche lo scambiatore antiporto glutammato/cistina xCT , che, rilasciando glutammato a livello perisinaptico, partecipa all¿omeostasi glutammatergica. In tale contesto sperimentale, abbiamo dimostrato che la modulazione dell¿acetilazione istonica indotta da acetil-L-carnitina, è in grado di ristabilire tale squilibrio.
Evidenze sperimentali indicano che alcuni effetti prodotti dall¿isolamento sociale adolescenziale (ad esempio, ridotta mielinizzazione a livello della corteccia prefrontale) sono sensibili ad un intervento riparativo effettuato dalla risocializzazione.
Su queste basi, ci proponiamo di studiare l¿effetto di farmaci in grado di modulare l¿acetilazione istonica e della risocializzazione sullo status di disequilibrio glutammatergico ippocampale indotto dall¿isolamento sociale post svezzamento.
Le analisi biochimiche saranno effettuate a livello dell¿ippocampo (sia ventrale che dorsale). Sarà valutata l'espressione delle proteine e del relativo mRNA dei recettori mGlu2 e dell'antiporto glutammato/cistina xCT. La valutazione comportamentale sarà realizzata tramite i test del social approach (investigazione sociale di un conspecifico non familiare).
Per diverse specie di mammiferi, l'esposizione ad eventi avversi nelle prime fasi della vita, come, ad esempio, la separazione materna o l'isolamento sociale, è in grado di alterare lo sviluppo cerebrale ed il comportamento in età adulta e può sensibilizzare l'individuo alla comparsa di disturbi psichiatrici (si veda Lajud e Torner, 2013 per una completa rassegna). L'impiego di modelli animali con rilevanza traslazionale ha permesso di identificare alcuni dei meccanismi molecolari alla base di questi effetti. Ad esempio, nei roditori (ratto e topo), l'isolamento dopo lo svezzamento, evitando quindi il contatto sociale con i conspecifici, produce riproducibili e durature modifiche comportamentali (i.e., neofobia, aggressività, deficit cognitivi, ecc.), neuroanatomiche (i.e., ridotto volume della corteccia prefrontale), e neurochimiche (i.e. alterazioni dei sistemi dopaminergico e serotoninergico) (Fone e Porkess, 2008). Recenti studi hanno permesso di individuare come la risocializzazione sia in grado di ripristinare alcuni deficit neurochimici e comportamentali indotti dall¿isolamento sociale. Per quanto riguarda il nostro gruppo di ricerca, abbiamo dimostrato nel topo una selettiva riduzione dell¿espressione del recettore mGlu2 nell¿ippocampo ed una riduzione del comportamento esplorativo sociale in seguito all¿isolamento sociale post svezzamento (Scaccianoce et al., in preparazione). Questo profilo biochimico è in completa analogia con quanto abbiamo osservato nella stessa specie animale dopo l¿esposizione ad uno stress cronico. Inoltre, abbiamo dimostrato che tali inferenze sul sistema glutammatergico sono normalizzate dal trattamento con acetil-L-carnitina (Nasca et al., 2017). Su queste basi, la ricerca oggetto della presente richiesta di finanziamento si ripromette di valutare se gli effetti dell'isolamento sociale adolescenziale siano sensibili ad un trattamento farmacologico con acetil-L-carnitina o con la risocializzazione.
Un ipotizzabile valore traslativo della ricerca in oggetto può essere ricercato in considerazione della vulnerabilità adolescenziale. L¿eventuale dimostrazione che un intervento a valenza sociale (risocializzazione) o farmacologico (acetil-L-carnitina), siano in grado di normalizzare gli effetti avversi prodotti da perturbazioni che si possono verificare in questa delicata fase della vita dell¿individuo, potrà offrire un ulteriore approfondimento circa i determinati eziopatogenetici dei vari disturbi.
Referenze.
Fone KC, Porkess MV. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32:1087-1102.
Lajud N, Torner L. Front Mol Neurosci. 2015;8:3. doi: 10.3389/fnmol.2015.00003.
Nasca et al., Neuron 2017; 96: 402-413