Il cancro della prostata (PCa) è caratterizzato da eterogeneità molecolare che comporta anche eterogeneità nella manifestazione clinica e nel suo decorso.
Mutazioni a carico dei meccanismi molecolari correlati con il recettore per gli androgeni (AR) e l'attivazione della via del segnale di fosfatidilinositolo 3-kinasi (PI3K)/Akt/ mTOR) sono quelle maggiormente correlate con la progressione della malattia fino alla forma metastatica resistente alla castrazione (mCRPC).
Lo scopo di questo progetto è di valutare in vitro l'effetto della combinazione di farmaci che hanno come bersaglio AR o PI3K/AKT/mTOR sul ciclo cellulare e sull'apoptosi.
Andremo ad analizzare delle cellule di tumore di prostate con una diversa espressione di AR e PTEN. Su queste cellule andremo a valutare inibitori di PI3K/AKT/ mTOR, Wortmannin e RAD001 e inibitori della via di AR, Abiraterone e Enzalutamide, e il Docetaxel che è attualmente il farmaco di riferimento per mCRPC.
Inoltre, considerato l'importante ruolo che la survivina riveste nella progressione neoplastica e nelle metastasi, andremo a valutare l'inibizione sulla survivina nelle cellule trattate con una combinazione di YM155 e Abiraterone, Enzalutamide, o Docetaxel.
Indagini molecolari saranno indirizzate a determinare l'effetto sull'espressione di AR e AR-V7 come pure di Akt, ciclina D, p27, caspase-9, -3, survivina e di altre molecole che in modo diverso possono agire sulla via di segnale di AR (per esempio l'interleuchina-6). Le stesse analisi molecolari verranno anche effettuate su LnCaP e VCaP trattate con i farmaci combinati con Olaparib, un inibitore di poly (ADP-ribose) polymerases (PARP) 1, vista l'importanza che la cosiddetta BRCAness sta emergendo anche per alcuni PCa.
Questo studio può avere un'utilità preclinica nel valutare come la combinazione di un inibitore PI3K/AKT/ mTOR con un inibitore AR si traduce in una risposta antitumorale sinergica in modelli non CRPC e CRPC.
Il trattamento dei pazienti con PCa è spesso ostacolato dallo sviluppo della farmaco resistenza nonostante lo sviluppo di nuovi chemioterapici e di farmaci che hanno come bersaglio l'asse di AR.
E' noto da tempo che le alterazioni nelle vie di segnalazione indotte da AR sono presenti in oltre il 60% dei CRCP, e PI3K-AKT-mTOR è sovra regolato nel 30-50% dei PCa, mentre l'oncosoppresore PTEN non è espresso in oltre in circa il 15% del carcinoma prostatico primario e in oltre il 40% di CRPC.
Poiché diversi studi hanno dimostrato che l'inibizione di AR promuove l'attività di PI3K nel cancro alla prostata con perdita di PTEN e anche la perdita di PTEN è associata alla repressione dei geni sensibili agli androgeni, recentemente si sta considerando la possibilità di utilizzare composti che interagiscono con entrambi i suddetti meccanismi.
Lo studio in vitro con una combinazione di farmaci che hanno come bersaglio diversi membri della via di segnalazione cellulare PI3K/AKT/mTOR, ed AR può dare importanti informazioni per determinare la migliore combinazione richiesta. Inoltre, individuare e comprendere il tipo di interazione tra due composti è essenziale nel fare scelte terapeutiche più mirate al fine di ottenere il risultato più migliore.
La combinazione di composti diversi può agire in sinergia e permettere di avere lo stesso effetto inbitorio sulla crescita delle cellule ad una minore concentrazione limitando così gli effetti tossici dei diversi composti. Oppure alcune combinazioni potrebbero antagonizzare e richiedere una quantità maggiore di ciascun composto per ottenere lo stesso effetto. Si potrebbe in questo modo identificare il bersaglio critico nella via di segnalazione cellulare progettando la combinazione migliore per ottenere la completa inattivazione del segnale stesso.
Lo scopo di questo studio è quello di individuare la combinazione migliore di farmaci comunemente utilizzati in oncologia clinica nel trattamento del PCa su linee cellulari umane di prostata che possono rappresentare in vitro comuni forme del tumore. Vogliamo individuare i bersagli su PI3K che hanno un effetto migliore nell'inibire la crescita ed attivare l'apoptosi nelle diverse linee cellulari che differiscono per l'espressione di AR e PTEN.