I polifenoli sono un gruppo chimicamente eterogeneo di molecole organiche presenti in frutta, verdura e cereali; diversi studi hanno dimostrato che tali composti hanno attività preventiva nei confronti dell'insorgenza di tumori, influenzando varie vie di trasduzione del segnale, inibendo la crescita, la trasformazione e l'invasività cellulare, inducendo apoptosi. L'AT-101, l'enantiomero negativo del Gossypol, piccolo polifenolo con attività BH3-mimetica presente nei semi della pianta di cotone (Genere Gossipium), ha proprietà antiossidanti, antivirali, antibiotiche, antiparassitarie, antitumorali e antinfiammatorie. Il mesotelioma maligno (MM) è un tumore maligno a cattiva prognosi, derivante dalle cellule mesoteliali che si sviluppa nello spazio pleurico o peritoneale. Le strategie terapeutiche per il MM comprendono chirurgia e chemioterapia. La somministrazione intra-cavitaria di farmaci nello spazio peritoneale o pleurico potrebbe migliorare il trattamento del MM diminuendo gli effetti collaterali della terapia e aumentando la biodisponibilità dei farmaci. Sono allo studio nuovi approcci basati sul targeting di vie di segnalazione anomale nelle cellule MM. Il progetto si propone di determinare l'effetto di AT-101 sulla crescita cellulare, sulla regolazione del ciclo cellulare e sull'attivazione della morte cellulare nel MM in vitro e in vivo. Verranno utilizzate tre linee cellulari di MM umano (H-Meso-1, MM-B1, MM-F1), e il modello sperimentale murino C57BL/6-#40a. Il progetto sarà articolato in tre fasi: a) Studio in vitro degli effetti di AT-101 sulla proliferazione, sulla morte cellulare e sull'autofagia; b) Studio in vitro degli effetti di AT-101 sulle vie di segnalazione attivate nel MM; c) Studio in vivo degli effetti della somministrazione intraperitoneale di AT-101 sulla crescita tumorale. Saranno inoltre analizzati in vitro gli effetti di AT-101 su vie di trasduzione del segnale coinvolte nella proliferazione e morte cellulare.
I polifenoli costituiscono un gruppo di sostanze naturali, metaboliti secondari delle piante, presenti in alimenti e bevande di origine vegetale. Questi composti rappresentano gli antiossidanti più abbondanti della dieta umana e possiedono, inoltre, importanti proprietà antitumorali. Negli ultimi anni è cresciuta l'attenzione del mondo scientifico verso l'utilizzo dei polifenoli come agenti antitumorali sia chemiopreventivi che terapeutici. L'interesse per il Gossypol (GOS), aldeide polifenolica estratta dai semi della pianta del cotone, nasce da una serie di studi che hanno evidenziato la possibilità di utilizzare tale composto come agente contraccettivo maschile. Recentemente è stato dimostrato che il GOS possiede una grande varietà di proprietà biologiche tra le quali attività antibatterica, antiossidante, antinfiammatoria, antivirale ed attività antitumorale. In particolare, l'attività antitumorale del GOS è dovuta alla capacità di agire su numerosi bersagli molecolari all'interno della cellula, interferendo con vie di trasduzione del segnale coinvolte in processi quali proliferazione, differenziazione, infiammazione, apoptosi, autofagia, angiogenesi e metastasi deregolati nelle cellule tumorali. E' stato dimostrato che il GOS è in grado di indurre apoptosi nelle cellule tumorali ed essendo un BH3-mimetico è in grado di indurre autofagia. I due processi sono correlati tra loro e se indotti contemporaneamente potrebbero potenziare la morte cellulare. Recentemente il nostro gruppo ha dimostrato che il trattamento di tumori del distretto cervico-facciale con GOS racemico è stato in grado di: (a) ridurre l'espressione della proteina ErbB2; (b) inibire la fosforilazione di ERK1 / 2 e AKT; (c) stimolare la fosforilazione della proteina p38 e JNK1 / 2. (±) - La somministrazione di GOS era sicura nei topi BALB / c e riduceva la crescita delle cellule di trapianto trapiantate in vivo e la sopravvivenza mediana dei topi prolungata (Benvenuto M et al. Int J Food Sci Nutr. 2017 May;68(3):298-312). Recenti studi hanno dimostrato che l'enantiomero negativo del GOS (AT-101) ha maggiori effetti antitumorali del GOS racemico (Varol U et al. Exp Oncol. 2009 Dec;31(4):220-5). Alcuni trials clinici utilizzano l'AT-101, vista la relativa bassa tossicità e la sua capacità di interferire con la proliferazione di molte linee tumorali, in combinazione con chemioterapia o con farmaci biologici in differenti tumori tra cui tumori della testa e del collo, della prostata, del polmone non a piccole cellule (Swiecicki PL et al, Invest New Drugs. 2016 Aug;34(4):481-9; Stein MN et al Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb;14(1):22-7; Schelman WR et al. Invest New Drugs. 2014 Apr;32(2):295-302).
Il mesotelioma maligno (MM) è prevalentemente un tumore professionale che insorge in soggetti esposti ad amianto anche se sono descritte rare forme sporadiche, la cui prognosi rimane negativa nonostante gli interventi terapeutici multidisciplinari. Lo studio dell'azione dell'AT-101 sul MM potrebbe chiarire i meccanismi coinvolti nell'inibizione della crescita neoplastica e gli esperimenti in vivo, con la somministarzione intra-cavitaria della molecola, aiuterebbero a delineare eventuali protocolli terapeutici da poter utilizzare in questi tumori facilmente aggredibili dall'esterno e ad evidenziare eventuali effetti collaterali. Infatti la somministrazione intra-cavitaria se ben tollerata diventerebbe estremamente conveniente per i tumori ad insorgenza pleurica e peritoneale in quanto l'agente terapeutico arriverebbe direttamente in contatto con le cellule tumorali, diminuendo gli effetti collaterali e aumentando la biodisponibilità dell'AT-101. Quindi questo studio potrebbe evidenziare il potenziale utilizzo dell'AT-101 come agente adiuvante per le terapie antitumorali convenzionali (chemioterapia, radioterapia e chirurgia) nel trattamento di tali tumori. (Fantini M et al. Int J Mol Sci. 2015 Apr 24;16(5):9236-82; Zhang, L. et al. European Journal of Medicinal Chemistry 2009 44:3961-3972; Jiang, J. et al. Clin Exp Metastasis 2012 29, 165:178; Gao, P. et al. Journal of biological chemistry 2010 285:25570-25581).