I polifenoli sono un gruppo chimicamente eterogeneo di molecole organiche presenti in frutta, verdura e cereali; diversi studi hanno dimostrato che tali composti hanno attività preventiva nei confronti dell'insorgenza di tumori, influenzando varie vie di trasduzione del segnale, inibendo la crescita, la trasformazione e l'invasività cellulare, inducendo apoptosi. Tra questi il Gossypol, che deriva dalla pianta del cotone (Genere Gossipium), ha proprietà antiossidanti, antivirali, antibiotiche, antiparassitarie, antitumorali e antinfiammatorie. E' stato dimostrato che l'enantiomero negativo del Gossypol (AT-101) ha maggiori effetti antitumorali rispetto alla forma racemica. L'osteosarcoma (OS) è un tumore ad elevata malignità costituito da cellule mesenchimali maligne che producono matrice ossea. E' il tumore maligno primitivo dell'apparato scheletrico più frequente in età pediatrica e giovanile. Può colpire tutti i segmenti ossei con prevalenza per le ossa lunghe nel 90% dei casi.
Il progetto si propone di determinare l'effetto di AT-101 sulla crescita cellulare, sulla regolazione del ciclo cellulare e sull'attivazione della morte cellulare per apoptosi e/o autofagia nell'osteosarcoma in vitro e in vivo. Verranno utilizzate tre linee cellulari di osteosarcoma umano (U2OS, MG63, SaOS), e il modello sperimentale murino Balb-c/K7M2. Il progetto sarà articolato in tre fasi: a) Studio in vitro degli effetti di AT-101 sulla proliferazione e sulla morte cellulare; b) Studio in vitro degli effetti di AT-101 sulla vie di segnalazione attivate nell'osteosarcoma; c) Studio in vivo degli effetti della somministrazione intratumorale di AT-101 sulla crescita tumorale. Saranno analizzati gli effetti del trattamento su vie di trasduzione del segnale coinvolte nell'apoptosi, nell'autofagia e nella proliferazione cellulare in vitro. L'effetto in vivo della somministrazione intratumorale dell'AT-101 sarà valutato mediante protocolli di terapia.
I polifenoli costituiscono un gruppo di sostanze naturali, metaboliti secondari delle piante, presenti in alimenti e bevande di origine vegetale. Questi composti rappresentano gli antiossidanti più abbondanti della dieta umana e possiedono, inoltre, importanti proprietà antitumorali. Negli ultimi anni è cresciuta l'attenzione del mondo scientifico verso l'utilizzo dei polifenoli come agenti antitumorali sia chemiopreventivi che terapeutici L'interesse per il Gossypol, aldeide polifenolica estratta dai semi della pianta del cotone, nasce da una serie di studi che hanno evidenziato la possibilità di utilizzare tale composto come agente contraccettivo maschile. Recentemente è stato dimostrato che il Gossypol possiede una grande varietà di proprietà biologiche tra le quali attività antibatterica, antiossidante, antinfiammatoria, antivirale ed attività antitumorale. In particolare, l'attività antitumorale del Gossypol è dovuta alla capacità di agire su numerosi bersagli molecolari all'interno della cellula, interferendo con vie di trasduzione del segnale coinvolte in processi quali proliferazione, differenziazione, infiammazione, apoptosi, autofagia, angiogenesi e metastasi deregolati nelle cellule tumorali. E' stato dimostrato che il Gossypol è in grado di indurre apoptosi nelle cellule tumorali ed essendo un BH3-mimetico è in grado di indurre anche autofagia. I due processi sono correlati tra loro e se indotti contemporaneamente potrebbero potenziare la morte cellulare. Studi hanno dimostrato che l'enantiomero negativo del gossypol (AT-101) ha maggiori effetti antitumorali della forma racemica del gossypol (Varol U et al. Exp Oncol. 2009 Dec;31(4):220-5).
Alcuni trials clinici utilizzano l'AT-101, vista la relativa bassa tossicità e la sua capacità di interferire con la proliferazione di molte linee tumorali, in combinazione con chemioterapia in differenti tumori tra cui tumori della testa e del collo, della prostata, del polmone non a piccole cellule (Swiecicki PL et al, Invest New Drugs. 2016 Aug;34(4):481-9; Stein MN et al Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb;14(1):22-7; Schelman WR et al. Invest New Drugs. 2014 Apr;32(2):295-302). L'osteosarcoma è un tumore a prevalenza prettamente giovanile e la prognosi rimane bassa nonostante gli interventi terapeutici multidisciplinari.
Lo studio dell'azione dell'AT-101 sull'osteosarcoma potrebbe chiarire i meccanismi coinvolti nell'inibizione della crescita neoplastica e gli esperimenti in vivo aiuterebbero a delineare eventuali protocolli terapeutici da poter utilizzare in questi tumori facilmente aggredibili dall'esterno e ad evidenziare eventuali effetti collaterali. Infatti la somministrazione intratumorale se ben tollerata diventerebbe estremamente conveniente per i tumori ad insorgenza ossea in quanto l'agente terapeutico arriverebbe direttamente in contatto con le cellule tumorali. Quindi questo studio potrebbe evidenziare il potenziale utilizzo dell'AT-101 come agente adiuvante per le terapie antitumorali convenzionali (chemioterapia, radioterapia e chirurgia) nel trattamento di tali tumori. (Fantini M et al. Int J Mol Sci. 2015 Apr 24;16(5):9236-82; Zhang, L. et al. European Journal of Medicinal Chemistry 2009 44:3961-3972; Jiang, J. et al. Clin Exp Metastasis 2012 29, 165:178; Gao, P. et al. Journal of biological chemistry 2010 285:25570-25581).