Il lipopolisaccaride (LPS) è un componente del microbiota intestinale in grado di raggiungere la circolazione sistemica in seguito a disfunzione della barriera intestinale dove stimola la produzione di citochine e chemochine pro-infiammatorie attraverso l'attivazione del suo recettore, il Toll-like receptor 4 (TRL4) inducendo alterazioni dello stress ossidativo. L'LPS inoltre è coinvolto nel processo aterotrombotico, quest'ultimo sostenuto anche dall'attivazione piastrinica nella parete arteriosa. Infatti, il reclutamento delle piastrine nella parete arteriosa e la loro successiva attivazione rappresentano il principale meccanismo, fisiologicamente rilevante, nella patogenesi dell'aterotrombosi. L'innesco della risposta infiammatoria e attivazione piastrinica mediata dall'LPS potrebbe quindi contribuire alla progressione della placca aterosclerotica con successiva formazione del trombo.
Le malattie cardiovascolari, quali infarto del miocardio (IM), sono la principale causa di morbilità e mortalità nei paesi occidentali. Tra i fattori che predispongono all'IM, le piastrine svolgono un ruolo fondamentale contribuendo all'occlusione dell'arteria nel sito di rottura/erosione della placca.
La nostra ipotesi è che l'LPS a seguito della traslocazione dall'intestino alla circolazione sistemica, è in grado di interagire con il suo recettore TRL4 facilitando l'attivazione piastrinica nei pazienti con infarto.
Per corroborare tale ipotesi saranno reclutati 40 pazienti con IM e 40 controlli appaiati per età, sesso e fattori di rischio aterosclerotici.
In entrambi i gruppi sarà valutata l'attivazione piastrinica, lo stress ossidativo, la permeabilità intestinale e il pathway di attivazione del TLR4.
Infine verrà eseguito uno studio in vitro che avrà lo scopo di dimostrare se l'LPS, alle stesse concentrazioni riscontrate nei pazienti con IM è in grado di attivare la via di segnalazione TIRAP-MyD88 amplificando la risposta piastrinica ai comuni agonisti.
L'adesione e l'attivazione piastrinica nel sito di rottura o erosione della placca è considerata un meccanismo chiave del processo trombotico che porta all'occlusione coronarica e infine all'infarto miocardico (Badimon L, et al. Eur. Hear. J, 2012). Il ruolo delle piastrine nel contesto delle complicanze associate alla placca aterosclerotica è confermato da numerosi studi clinici che hanno mostrato una riduzione significativa degli esiti vascolari dopo il trattamento con farmaci antipiastrinici quali l'aspirina o il clopidogrel (Franchi F et al. Nat. Rev. Cardiol., 2017). Il ruolo di fattori locali che possono modulare l'attivazione piastrinica nel sito di rottura / erosione della placca deve ancora essere chiarito.
Il microbiota intestinale rappresenta un ecosistema interessante ma ancora largamente inesplorato. Numerosi sono gli studi che recentemente si sono occupati di valutare il ruolo patologico del microbiota nel processo aterosclerotico, evidenziando una stretta relazione tra microrganismi ed eziologia dell'aterosclerosi (Jonsson AL et al. Nature Reviews Cardiology, 2016). I meccanismi attraverso cui tali microrganismi sarebbero in grado di promuovere lo sviluppo dell'aterosclerosi sono molteplici. Tra questi il lipopolisaccaridi (LPS), un glicolipide della membrana batterica, rilevabile nella circolazione umana in un intervallo di concentrazione compreso tra 1 e 200 pg/ml è stato dimostrato essere presente all'interno della placca aterosclerotica vicino ai macrofagi attivati (Saad MJA et al. Physiology, 2016). Studi sperimentali, inoltre, hanno dimostrato che l'LPS esercita un'attività pro-aterogena attraverso diversi meccanismi quali il legame con i macrofagi e il rilascio di citochine infiammatorie o l'attivazione della Nox2, enzima chiave della produzione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) con effetti eventualmente deleteri sulla parete arteriosa (Nocella C et al. Thromb. Haemost, 2017). Inoltre, LPS, a concentrazioni che possono essere rilevate nella circolazione umana anche in assenza di situazioni settiche (Carnevale R et al. Sci. Rep., 2018), può comportarsi come molecola pro-trombotica attraverso la sovraespressione del Tissue factor macrofagico (Violi F et al. Haematologica, 2016).
Ad oggi, quindi, mentre è noto il ruolo dell'LPS come molecola pro-infiammatoria che innesca o contribuisce alla progressione della placca aterosclerotica in vivo (Carnevale R et al. Eur Heart J., 2020), non è invece noto il ruolo dell'LPS nell'attivazione piastrinica nei pazienti con infarto del miocardio.
Questo progetto quindi permetterà di fornire nuovi dati riguardo al coinvolgimento di basse concentrazioni di LPS, derivanti dall'alterazione della barriera intestinale, nell'attivazione piastrinica nei pazienti con infarto del miocardio. Questo rappresenta un importante avanzamento della ricerca soprattutto in funzione del trattamento di questi pazienti ad alto rischio aterotrombotico. Infatti, la modulazione del microbiota intestinale, tramite probiotici o antibiotici intestinali, potrebbe rappresentare una nuova strategia per ridurre la progressione della placca aterotrombotica e quindi ridurre o ritardare l'insorgenza dell'infarto del miocardio in questi in questi pazienti.