GLI1 è un fattore trascrizionale appartenente alla famiglia di proteine GLI, le quali condividono un dominio zinc-finger comune, essenziale per il riconoscimento di sequenze di DNA e per la loro funzione di regolatori trascrizionali, nel contesto della via di segnalazione di Hedgehog. La de-regolazione di questa via è stata ampliamente associata a tumorigenesi, in particolare del medulloblastoma Hedgehog-dipendente, soprattutto grazie all¿aumento dell¿attività trascrizionale di GLI1, il quale favorisce l¿attivazione di geni associati alla proliferazione cellulare. Ciò rende evidente la necessità di comprendere i meccanismi di controllo di questa via di segnalazione, ai fini di identificare delle strategie efficienti per contrastarla. Negli ultimi anni, tra tali meccanismi, è diventato sempre più cruciale il ruolo delle modificazioni post-traduzionali, in particolare dell¿ubiquitinazione, in grado sia di stabilizzare, sia di indurre la degradazione di substrati proteici. Recentemente abbiamo osservato come l¿aumentata espressione in vitro dell¿HECT E3 ubiquitina ligasi SMURF2, già notoriamente coinvolta nel ¿turn-over¿ del recettore PTCH, sia in grado di abbattere i livelli di mRNA e proteici di GLI1. Partendo da questi dati preliminari che suggeriscono un ruolo di SMURF2 nella regolazione della via di Hedgehog, questo progetto mira alla caratterizzazione di questa interazione e alla comprensione di come questa possa essere de-regolata in un contesto tumorale.
Approfondire la nostra conoscenza sulla regolazione delle vie di segnalazione implicate in processi patologici, è un passaggio chiave nel necessario ed arduo percorso verso lo sviluppo di strategie atte a contrastarle. Se da una parte la via di segnalazione di Hh è essenziale per i programmi embrionali e per la regolazione della staminalità, dall¿altra la sua deregolazione è collegata alla tumorigenesi e al mantenimento delle cellule staminali tumorali (CSC): è stato infatti documentato che l¿insorgenza di mutazioni a livello delle componenti della via di Hh, può portare allo sviluppo del MB, il più comune carcinoma infantile a carico del cervelletto, pur giocando un ruolo chiave anche in altre tipologie di tumori, come quelli al seno, fegato e colon. Riteniamo che questo progetto possa contribuire ad aggiungere nuove conoscenze a quanto già noto sulla regolazione di questa via di segnalazione, e che l¿effetto della HECT E3 ligasi SMURF2 sulla proteina GLI1, possa essere sfruttato per ridurre la sua attività trascrizionale e contrastare la sua capacità di aumentare l¿espressione di geni associati alla proliferazione cellulare. Lo sviluppo di nuovi inibitori che abbiano come target l¿effettore finale della via di segnalazione di Hh, piuttosto che uno dei componenti a monte della via, risulta avere una grande rilevanza in ambito clinico, nel contesto della resistenza farmacologica. Negli ultimi anni, infatti, sono state sviluppate molecole che inibiscono la via di Hh agendo principalmente su SMO. Tuttavia, analisi in vivo su modelli animali e biopsie effettuate su tumori umani, hanno rivelato lo sviluppo di meccanismi di resistenza a tali inibitori, in seguito a mutazioni a carico di SMO o di SUFU e a meccanismi alternativi che possano condurre all¿attivazione indiretta di GLI1 (ad esempio attraverso la via di P13K-mTOR). È quindi evidente la grande necessità di individuare nuovi farmaci in grado di controllare la via di segnalazione di Hh a livelli differenti, a valle del co-recettore SMO.