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Il cancro della prostata (PCa) è caratterizzato da eterogeneità molecolare che comporta anche eterogeneità nella manifestazione clinica e nel suo decorso.
Mutazioni a carico dei meccanismi molecolari correlati con il recettore per gli androgeni (AR) e l'attivazione della via del segnale di fosfatidilinositolo 3-kinasi (PI3K)/Akt/ mTOR) sono quelle maggiormente correlate con la progressione della malattia fino alla forma metastatica resistente alla castrazione (mCRPC).
Lo scopo di questo progetto è di valutare in vitro l'effetto della combinazione di farmaci che hanno come bersaglio AR o PI3K/AKT/mTOR sul ciclo cellulare e sull'apoptosi.
Andremo ad analizzare delle cellule di tumore di prostate con una diversa espressione di AR e PTEN. Su queste cellule andremo a valutare inibitori di PI3K/AKT/ mTOR, Wortmannin e RAD001 e inibitori della via di AR, Abiraterone e Enzalutamide, e il Docetaxel che è attualmente il farmaco di riferimento per mCRPC.
Inoltre, considerato l'importante ruolo che la survivina riveste nella progressione neoplastica e nelle metastasi, andremo a valutare l'inibizione sulla survivina nelle cellule trattate con una combinazione di YM155 e Abiraterone, Enzalutamide, o Docetaxel.
Indagini molecolari saranno indirizzate a determinare l'effetto sull'espressione di AR e AR-V7 come pure di Akt, ciclina D, p27, caspase-9, -3, survivina e di altre molecole che in modo diverso possono agire sulla via di segnale di AR (per esempio l'interleuchina-6). Le stesse analisi molecolari verranno anche effettuate su LnCaP e VCaP trattate con i farmaci combinati con Olaparib, un inibitore di poly (ADP-ribose) polymerases (PARP) 1, vista l'importanza che la cosiddetta BRCAness sta emergendo anche per alcuni PCa.
Questo studio può avere un'utilità preclinica nel valutare come la combinazione di un inibitore PI3K/AKT/ mTOR con un inibitore AR si traduce in una risposta antitumorale sinergica in modelli non CRPC e CRPC.