La Distrofia Miotonica di tipo 2 (DM2) è una malattia genetica multisistemica, caratterizzata da progressiva debolezza muscolare, miotonia, mialgia, difetti di conduzione cardiaca, cataratta precoce e anomalie endocrinali. I meccanismi molecolari responsabili della malattia non sono ancora chiaramente compresi, sebbene sia stata trovata un'alterazione genetica che consiste nell'espansione del tetranucleotide CCTG all'interno dell'introne 1 del gene CNBP/ZNF9 (Liquori et al., 2001).
Dati di letteratura hanno dimostrato che la delezione in eterozigosi di CNBP in modelli murini è causa di fenotipo simile alla DM2. Tuttavia, la predominante localizzazione citoplasmatica di CNBP nelle fibre muscolari mature ed i bassi livelli citoplasmatici di CNBP nei pazienti con DM2 (Raheem et al., 2010) suggeriscono come fondamentale l'identificazione del ruolo di CNBP e dei suoi target traduzionali nelle cellule muscolari per comprendere il meccanismo molecolare alla base della DM2.
A tal fine, abbiamo condotto studi preliminari in Drosophila Melanogaster che evidenziano l'insorgenza di gravi difetti motori simili a quelli della DM2 in seguito a delezione di CNBP specificatamente nel muscolo. Pertanto, sulla base dell'alta conservazione di struttura e funzione della proteina CNBP tra il modello murino e Drosophila, ipotizziamo che lo studio del ruolo di CNBP in modelli murini knockout condizionali, in cui l'inibizione dell'espressione di CNBP avviene specificamente a livello muscolare, potrebbe fornire importanti risposte circa il suo ruolo nella patogenesi della DM2
Attualmente non è ancora stata identificata una terapia specifica per la DM2 ed inoltre i meccanismi molecolari alla base di questa malattia sono ancora oggetto di dibattito. Uno dei temi irrisolti riguarda lo studio della delezione di CNBP nel muscolo e il suo meccanismo d¿azione. I nostri dati preliminari ottenuti in Drosophila melanogaster indicano che la perdita di CNBP nel muscolo causa gravi difetti motori. Considerato l¿alto grado di conservazione di CNBP tra le diverse specie, ci aspettiamo che la delezione condizionale di CNBP nel muscolo di modelli murini determinerà un fenotipo simile alla DM2. Queste informazioni ci permetteranno di capire inequivocabilmente il ruolo di CNBP nel muscolo e le conseguenze della sua perdita. Se la delezione di CNBP è causalmente legata alle manifestazioni cliniche, il ripristino dei livelli fisiologici di questa proteina (o dei suoi targets) nel muscolo potrebbe risultare benefico per i pazienti. In quest¿ottica, la nostra precedente scoperta riguardo la capacità di AMPK di fosforilare e stabilizzare CNBP potrebbe acquisire un forte potere traduzionale (D'Amico et al 2015). Farmaci antidiabetici come metformina e/o altre molecole attivatrici di AMPK potrebbero costituire un potenziale strumento per la terapia della DM2. Considerata l¿ampia conoscenza delle caratteristiche farmacologiche di questi composti e il loro basso costo questa scoperta costituirebbe un grande impatto socio-economico.