L'albero biliare intraepatico è costituito da una fitta rete di dotti che prendono origine dai canali di Hering, si continua nei dotti intraepatici di diametro crescente e termina a livello dei dotti biliari extraepatici. I colangiociti, le cellule che delimitano tutti questi dotti, sono il bersaglio preferenziale in un gruppo di malattie colestatiche chiamate colangiopatie, come la cirrosi biliare primitiva (PBC) e il colangiocarcinoma (CCA). Negli anni utilizzando modelli sperimentali, come quello del ratto con legatura del dotto biliare principale (BDL), abbiamo potuto studiare molte sostanze in grado di modulare la crescita di tale epitelio. In particolare fattori di crescita ed ormoni come l'IGF-1, l'NGF, estrogeni, FSH, Vasopressina e VEGF. Recentemente è stata valutata in diverse tipologie di tumore la presenza ed il ruolo dell'EGFL7 (epidermal growth factor-like domain multiple 7) nello sviluppo e nella crescita vascolare. Non esistendo nessun dato sulla presenza e sul ruolo dell'EGFL7 a livello dell'epitelio biliare, il nostro obiettivo è quello di andare a valutarli in vivo e in vitro nei colangiociti di ratto normale e BDL, nelle cellule umane di controllo e provenienti da CCA, approfondendo anche in questo tumore il ruolo del fattore di crescita nel processo differenziativo e nel sostenere l'invasione metastatica delle cellule, anche con l'utilizzo di un anticorpo anti-EGFL7 e anti-VEGF. I risultati attesi riguardano la possibile presenza del fattore di crescita a livello dell'epitelio biliare, con un maggiore incremento in corso di BDL e nel CCA. In più, il trattamento delle cellule dovrebbe aumentare la loro proliferazione, parzialmente inibita dall'anticorpo anti-EGFL7 e anti-VEGF. Confermando anche a livello colangiocitario un ruolo importante dell'EGFL7 nella vascolarizzazione e sostegno della crescita tumorale.
Al momento, l'EGFL7 che vogliamo analizzare nell'epitelio biliare, è stato studiato in molti altri tessuti normali e patologici. In dettaglio, il suo ruolo è stato approfondito in vari tipi di tumore di natura epiteliale, come quello epatico, gastrico e mammario ma anche nel glioma, trovando che nella maggior parte di essi, l'espressione dell'EGFL7 può essere considerata come un potenziale biomarker (Fan et al., 2013; Campagnolo et al., 2016; Wang et al., 2017). In aggiunta, spesso la presenza del fattore di crescita correla con la differenziazione del tumore e con la maggiore invasività dello stesso. In quello mammario, invece, si associa ad una prognosi migliore con assenza di invasione linfonodale (Philippin-Lauridant et al., 2013). Per tali ragioni, il razionale e l'avanzamento del nostro studio sta nel poter valutare il ruolo dell'EGFL7 nella crescita anormale dei colangiociti, prima nel modello sperimentale e poi nel colangiocarcinoma e, soprattutto, andare ad approfondire il possibile legame tra la sua espressione e la malignità del tumore, come già visto nel carcinoma epatocellulare (Campagnolo et al., 2016). Ed insieme a questo obiettivo, ci proponiamo di poter valutare in vitro con le nostre varie linee cellulari di colangiocarcinoma il potenziale effetto inibente la crescita di un anticorpo anti-EGFL7 e, infine, il possibile sinergismo con un anticorpo anti-VEGF nel bloccare la proliferazione tumorale agendo su due fattori angiogenici tra i più importanti e cruciali nel sostegno trofico alla crescita cancerosa.
Referenze:
Fan C, Yang LY, Wu F, Tao YM, Liu LS, Zhang JF, He YN, Tang LL, Chen GD, Guo L. (2013). The expression of Egfl7 in human normal tissues and epithelial tumors.
Int J Biol Markers. Apr 23;28(1):71-83.
Campagnolo L, Telesca C, Massimiani M, Stuhlmann H, Angelico M, Lenci I, Manzia TM, Tariciotti L, Lehmann G, Baiocchi L. (2016). Different expression of VEGF and EGFL7 in human hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis. Jan;48(1):76-80.
Wang FY, Kang CS, Wang-Gou SY, Huang CH, Feng CY, Li XJ. (2017). EGFL7 is an intercellular EGFR signal messenger that plays an oncogenic role in glioma. Cancer Lett. Jan 1;384:9-18.
Philippin-Lauridant G, Baranzelli MC, Samson C, Fournier C, Pinte S, Mattot V, Bonneterre J, Soncin F. (2013). Expression of Egfl7 correlates with low-grade invasive lesions in human breast cancer. Int J Oncol. Apr;42(4):1367-75.