La via del segnale di Hedgehog (Hh) ha un ruolo essenziale nella embriogenesi, nella tumorigenesi e nella staminalità cellulare. Hh è coinvolto nella tumorigenesi del Medulloblastoma (MB) ma anche del colon-retto, della mammella, e molti altri. Tuttavia i complessi meccanismi molecolari che regolano il segnale di Hh sono ancora insufficientemente conosciuti.
Il nostro gruppo ha identificato la famiglia di geni KCASH, che partecipa nella inibizione della via di Hh, promuovendo l¿ubiquitinazione e degradazione di HDAC1, una deacetilasi che agisce come regolatore positivo dell¿attività trascrizionale di Gli1.
Lo studio dei processi di sviluppo embrionale e della tumorigenesi evidenzia sempre più l¿importanza della interazione tra diverse vie di trascrizione, coinvolgendo quindi non solo Hh ma anche la via di Notch. Allo stato attuale delle conoscenze Notch è coinvolto in un ampio range di tumori. La modulazione della attività trascrizionale del dominio intracellulare di Notch (NICD) è legata tra l¿altro a meccanismi quali la acetilazione e deacetilazione del complesso trascrizionale, ed HDAC1 è stato individuato come un interattore del complesso. Questo suggerisce che la famiglia KCASH possa contribuire (via HDAC1) anche alla regolazione della via di Notch.
Con l¿obiettivo di valutare il contributo del gene KCASH2 nella regolazione di sviluppo, nella oncogenesi dei tumori Hh/Notch dipendenti, il nostro gruppo ha recentemente generato il topo KCASH2-KO. Ora progettiamo di generare e caratterizzare anche un modello KCASH2-KO/Ptch+/-, in cui sia presente l¿effetto combinato della perdita di KCASH2 e della presenza in eterozigosi di Ptch (topi Ptch+/-). Ci proponiamo con questo progetto di evidenziare ulteriori meccanismi di interazione o coregolazione delle vie di Notch e Hh e di gettare le basi per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici e farmacologici per il trattamento e la prevenzione dei tumori Hh dipendenti e delle patologie dello sviluppo legate alla via di Hh.
Il ruolo della via di Hedgehog nello sviluppo e nella patologia umana sta acquisendo sempre maggiore rilevanza (21, 22). La modulazione errata di questa pathway è stata indicata come responsabile di processi tumori genetici (specialmente nel caso di tumori cerebellari (MB), rabdomiosarcomi e cancro delle cellule basali (BCC). Inoltre recentemente la via di Hh è stata coinvolta nel mantenimento della staminalità cellulare (23), aprendo importanti implicazioni sia nell¿ambito della terapia antitumorale (con la necessità di colpire le cellule staminali tumorali), che negli approcci terapeutici che prevedono la riattivazione di cellule staminali adulte quiescenti nei diversi tessuti umani (ad esempio nel cervello o in altri organi a basso tasso di rigenerazione). Le famiglia di KCASH, è stata da noi individuata come una famiglia di geni con funzione inibitoria sulla via di Hh, attraverso un meccanismo di regolazione della attività trascrizionale dei fattori Gli (3). Questa peculiare via di regolazione è alternativa agli altri meccanismi che vengono attualmente modulati negli approcci farmacologici antitumorali (24), e quindi può essere candidata come un nuovo potenziale target per lo sviluppo di approcci terapeutici innovativi per le patologie tumorali o dello sviluppo legate alla perdita di regolazione della via di Hh.
21. J. Jiang, C. C. Hui, Dev Cell 15, 801 (Dec, 2008).
22. E. Pak, R. A. Segal, Dev Cell 38, 333 (Aug 22, 2016).
23. C. R. Cochrane, A. Szczepny, D. N. Watkins, J. E. Cain, Cancers (Basel) 7, 1554 (Aug 11, 2015).
24. E. De Smaele, E. Ferretti, A. Gulino, Curr Opin Investig Drugs 11, 707 (Jun, 2010).