Nella maggior parte dei paesi industrializzati si è avuto nel secolo passato un drastico allungamento della vita media. Dati di letteratura suggeriscono che il carattere durata della vita possa essere almeno in parte spiegato da una base genetica, sicuramente poligenica, che interagisce con una forte componente ambientale. I geni implicati apparterrebbero a due categorie principali, i geni della longevità veri e propri e i "frailty genes" cioè quelli coinvolti nella suscettibilità a malattie dell'età post riproduttiva/avanzata.
Il presente progetto di ricerca è parte di un più vasto programma già finanziato negli scorsi anni, che si prefigge di studiare i determinanti genetici della durata della vita e dell¿invecchiamento seguendo due linee di ricerca per così dire speculari: da una parte indagare quali geni, interagendo anche con alcuni fattori non genetici, possano predisporre alla longevità, cioè al raggiungimento di età estreme (90-100 anni), dall¿altra individuare i geni di suscettibilità per malattie neurodegenerative età-correlate che ostacolano il raggiungimento di età avanzate. Negli anni precedenti l'attività di ricerca ha riguardato sia l'analisi genetica di soggetti sani longevi, sia la dissezione della componente genetica della malattia di Alzheimer sporadica, definita come malattia genetica complessa. I risultati ottenuti, insieme a dati di letteratura, hanno messo in evidenza che fattori quali l'infiammazione, lo stress ossidativo, l'accorciamento dei telomeri, sembrano essere costantemente coinvolti nella comparsa dei sintomi delle malattie neurodegenerative in generale. Le competenze acquisite ci hanno indotto perciò ad estendere le indagini ad un'altra malattia neurodegenerativa dell'età post-riproduttiva, la Chorea di Huntington, malattia genetica mendeliana semplice, autosomica dominante, in cui la comparsa dei sintomi può variare per l'azione di geni e fattori ambientali modificatori.
Relativamente allo studio sui geni della longevità, l'esame di numerosi snp dei geni TERC e TERT può fornire un quadro chiaro del ruolo svolto da questi geni nella determinazione della durata della vita. Un punto di forza del progetto è il disegno di studio di follow-up. Il disegno di studio in genere utilizzato nelle indagini sui geni della longevità è quello "caso-controllo", in cui i controlli sono costituiti da soggetti giovani, appartenenti a coorti di nascita lontane nel tempo da quella dei longevi, costituite perciò da soggetti che hanno sperimentato influenze ambientali e sociali diverse. Inoltre il controllo, in questo tipo di studi, è costituito da soggetti la cui durata della vita è sconosciuta. Il disegno di studio di follow-up da noi utilizzato, permette di evitare l'effetto di coorte, in quanto i soggetti esaminati, sia i longevi che i controlli, appartengono tutti alla stessa coorte di nascita, ed hanno nell'arco della vita subito gli effetti degli stessi fattori ambientali. Inoltre il follow-up effettuato, permettendo di individuare i soggetti deceduti e non, ha permesso di individuare un campione di controllo costituito sicuramente da non longevi. I nostri dati perciò forniscono un quadro meno alterato da fattori confondenti rispetto ad altri studi.
L'indagine sui determinanti genetici della suscettibilità all'AD sporadica estesa ad un campione di soggetti con MCI, ha lo scopo di individuare i fattori genetici di rischio che possono influenzare la progressione della demenza cognitiva lieve verso AD, aspetto che, anche tenendo presente la letteratura del settore,non è stato ancora esaminato in maniera approfondita. Il progetto prevede l'esame della LTL tramite PCR quantitativa in un numero congruo di soggetti di controllo, di soggetti MCI, e di pazienti AD in modo da verificare la relazione tra LTL e sviluppo di AD. In particolare il campione è omogeneo per provenienza geografica, e, la classificazione dei soggetti MCI (MCI amnestico) in due sottotipi con decadimento cognitivo crescente permetterà di approfondire la relazione tra progressione del decadimento cognitivo e accorciamento dei telomeri. Lo studio di numerosi marcatori dell'infiammazione, permetterà di verificare la relazione tra infiammazione, AD e telomeri.
Lo studio della lunghezza dei telomeri in soggetti HD e portatori HD asintomatici affronta un capitolo nuovo nell'ambito della ricerca dei geni modificatori dell' HD, perché al momento non esistono in letteratura dati sulla relazione tra LTL e insorgenza dei sintomi nei portatori HD asintomatici. Un piccolo campione di circa 10 soggetti HD da noi esaminato preliminarmente, indicherebbe che l'HD, come le altre malattie neurodegenerative, presenta una significativa riduzione della LTL che potrebbe perciò rivelarsi un biomarcatore utile per misurare la progressione della malattia con applicazioni nella pratica clinica. Infatti la possibilità di predire l'età di insorgenza nei portatori prima dell'inizio dei sintomi, potrebbe fornire una finestra di opportunità per interventi mirati a prevenire o ritardare la malattia.