Le reazioni catalizzate dai metalli di transizione, in particolare palladio, rame e oro, sono state ampiamente impiegate nella costruzione o funzionalizzazione di derivati eterociclici, in particolare indoli e benzofurani.
Questi derivati rappresentato un importante target della chimica organica in quanto sono importanti motivi strutturali presenti in numerose sostanze naturali ed in molti composti farmacologicamente attivi.
Il progetto si propone di sviluppare delle nuove sintesi palladio catalizzate di derivati indolici e benzofuranici basate sulla reattività dei complessi elettrofili (eta3-indolil)palladio e (eta3-benzofuranil)palladio con diversi nucleofili. Tali complessi possono essere generati in situ a partire da esteri e carbonati di 2 e 3 idrossimetil indoli e benzofurani. I nucleofili che verrano testati nel corso di questi studi saranno nucleofili all' azoto, all' ossigeno, al fosforo o nucleofili soft al carbonio come sistemi 1,3-dicarbonilici, dietil malonati, acidi di meldrum. Alcuni dei derivati potenzialmente sintetizzabili risultano di particolare rilievo in quanto precursori di molecole biologicamente attive.
Nel corso degli studi particolare attenzione sarà rivolta allo studio della regioselettività dell' addizione nucleofila al complesso e a tal fine saranno analizzati gli effetti delle fosfine, dei solventi, della temperatura e della basicità/polarizzabilità dei nucleofili.
L' obiettivo principale del progetto è l'individuazione e la sintesi sostenibile di nuovi derivati indolici e benzofuranici con potenziale attività farmacologica. I processi di sintesi sviluppati si baseranno principalmente su reazioni palladio catalizzate. Queste infatti sono attualmente lo strumento più sviluppato nelle applicazioni accademiche e industriali in virtù della compatibilità alla maggior parte dei gruppi funzionali (tra le più importanti reazioni, ricordiamo quelle di Heck, Trost-Tsuji, Suzuki, Negishi, Stille, Kumada, Sonogashira etc).
Dato che il Pd è una risorsa costosa e rara, si cercheranno di sviluppare procedure basate sull'impiego del metallo a bassissime concentrazioni (
Le metodologie sintetiche note in letteratura per la sintesi, per esempio, di (amminometil)-, (fenossimetil)-, -((fenilsulfonil)metil)- indoli e benzofurani, si basano sulla trasformazione dei idrossimetil derivati nei corrispondenti cloruri, fluoruri o trifluorometansolfonati e impiegano generalmente un alto eccesso molare di nucleofilo, usato quando possibile come solvente di reazione. Come noto, l'introduzione di alogeni e di gruppi trifluorometansolfonilici non risulta sempre possibile e inoltre i reattivi utilizzati (PCl3, POCl3, anidride triflica.) hanno alta tossicità, difficile maneggevolezza, alti costi. Il primo punto di innovazione nella sintesi delle molecole oggetto del progetto sarà quindi lo sviluppo una procedura che sia basata sulla catalisi metallica sostenibile nella sintesi di composti biologicamente attivi partendo da substrati ottenibili con pochi step di reazione, utilizzando reattivi poco costosi e a bassa o nulla tossicità (anidride acetica). Il secondo obiettivo sarà quello di minimizzare sistematicamente il loading del metallo (obiettivo
Il terzo obiettivo del progetto sarà quello di elucidare gli aspetti meccanicistici dei protocolli sintetici utilizzati, sfruttando le competenze della Prof.ssa Chiavarino nel campo della spettrometria di massa. La sorgente electrospray permette di portare in fase gassosa dalla soluzione e ionizzare, innumerevoli composti tra cui i complessi metallici, labili e anche non volatili, senza produrre frammentazione in modo da poterli analizzare mediante spettrometria di massa. In questo modo si possono individuare in base al proprio peso molecolare i vari intermedi e prodotti delle reazioni in esame. Misure di dissociazione indotta da collisione dello ione selezionato daranno ulteriori informazione sulla struttura del composto in esame. Inoltre la caratterizzazione strutturale dei vari intermedi di reazione si potrà effettuare mediante una tecnica avanzata basata sull'accoppiamento di uno spettrometro di massa con un laser modulabile in frequenza quale sorgente di fotoni IR. In tal modo è possibile ottenere spettri IR di specie ioniche isolate in fase gassosa con la possibilità di ottenere un'assegnazione univoca dei modi vibrazionali attraverso un approccio combinato con il calcolo teorico quantomeccanico.
Come elementi e criteri per la verifica dei risultati raggiunti, sarà curata sia l'analisi dello sviluppo del progetto nel corso del suo svolgimento che la rilevanza della ricerca svolta in ambito nazionale e internazionale.
Riguardo alla verifica dell'andamento del progetto durante il suo svolgimento, sarà attentamente monitorizzato il raggiungimento dei vari obiettivi, al fine di controllare dinamicamente il progresso della ricerca: le eventuali problematiche potranno essere quindi superate dalla riformulazione degli obiettivi intermedi.
A tal fine nel corso del progetto saranno analizzati gli obiettivi raggiunti e saranno valutati secondo i criteri seguenti:
1) efficacia della strategia sintetica dei composti ottenuti;
2) grado di novità dei composti progettati e sintetizzati;
3) corrispondenza tra i risultati ottenuti dalla valutazione.
In considerazione del tempo richiesto per la pubblicazione di un lavoro scientifico, un criterio utile di valutazione sarà costituito dalle comunicazioni presentate dai componenti del progetto a conferenze nazionali e internazionali.
Un elemento addizionale di valutazione dei risultati ottenuti sarà rappresentato dal numero di tesi sperimentali e di PhD che abbiano avuto oggetto le tematiche di ricerca trattate.