Il linfoma associato ad impianti protesici mammari (BI-ALCL) è una nuova e rara entità recentemente inserita dall'Organizzazione Mondiale della Sanità tra i linfomi a cellule anaplastiche comprendenti le forme sistemiche (sALCL), ALK-traslocate e non, e quella a primitività cutanea (cALCL). Il BI-ALCL insorge in donne portatrici di protesi mammarie per lo più come un sieroma periprotesico tardivo e, più raramente, come una massa infiltrante la capsula fibrosa periprotesica ed i tessuti circostanti. Si ipotizza che il BI-ALCL confinato al sieroma e caratterizzato da ottima prognosi, possa precedere la forma disseminata, a prognosi più sfavorevole. Lo screening citologico e molecolare di tutti i sieromi consentirebbe pertanto, non solo una diagnosi tempestiva di BI-ALCL ma anche di identificare eventuali linfoproliferazioni a rischio di trasformazione neoplastica. Alla base della patogenesi del BI-ALCL si pensa che ci sia un meccanismo di stimolazione cronica del sistema immunitario che a lungo andare condurrebbe alla trasformazione neoplastica dei linfociti T. Nel 2016 abbiamo identificato le mutazioni dei geni STAT3, SOCS1, TP53 e DNMT3A in due dei sei BI-ALCL analizzati, suggerendo il coinvolgimento di signaling molecolari legati all'infiammazione nella patogenesi del BI-ALCL. Tale osservazione è stata supportata da altri studi mutazionali e dal nostro recente lavoro di trascrittomica. Da quest'ultimo è inoltre emerso che il profilo di espressione genica dei BI-ALCL è chiaramente distinto da quello dei sALCL, suggerendo la possibilità che altri meccanismi genetici/molecolari possano essere coinvolti nel processo di linfomagenesi. L'obiettivo della presente proposta è quello di indagare la presenza di eventuali trascritti di fusione nelle cellule neoplastiche di 12 casi di BI-ALCL e di integrare i risultati con i dati precedentemente ottenuti dall'analisi mutazionale e del trascrittoma dei BI-ALCL.
La positiva finalizzazione del progetto proposto contribuirebbe a un significativo avanzamento nella conoscenza del BI-ALCL, consentendo un livello d'integrazione tra informazioni riguardanti la presenza di eventuali geni di fusione, il profilo mutazionale, ed il profilo di espressione genica che, nel contesto di tale patologia rara, non ha precedenti.
L'identificazione di specifici pathway molecolari aberranti e/o de-regolati non solo condurrebbe alla comprensione dei meccanismi responsabili della patogenesi del BI-ALCL negli individui portatori di impianti protesici mammari, ma consentirebbe anche di identificare bio-marcatori utilizzabili sia a fini diagnostici che prognostico-predittivi.
Nel dettaglio, lo studio dei trascritti di fusione potrebbe esitare nell'identificazione di lesioni geniche specifiche per il BI-ALCL o condivise con altri istotipi di linfomi e/o neoplasie maligne. Tali trascritti rappresenterebbero un ideale biomarcatore a funzione diagnostica per il monitoraggio delle pazienti con seromi recidivanti.
La sola analisi dei trascritti di fusione sarebbe tuttavia insufficiente a definire l'impatto delle aberrazioni cromosomiche sull'impianto trascrizionale della cellula neoplastica e non consentirebbe di indagare l'esistenza di pathway molecolari deregolati che potrebbero essere candidati a divenire bersagli di terapie mirate. La proposta di integrare il profilo di espressione genica precedentemente ottenuto dalle cellule neoplastiche microdissecate dei medesimi casi di BI-ALCL fa fronte a questa esigenza.