Maml1 è un noto cofattore trascrizionale il cui ruolo è stato descritto per la prima nella via di segnalazione di Notch. Tuttavia, Maml1 svolge un ruolo fondamentale coadiuvando i processi di trascrizione in differenti vie di segnalazione: MEF2-C; p53; ß-catenina; EGR1, NF-kB e Runx2. Recentemente, È stato dimostrato il ruolo di Maml1 come nuovo cofattore trascrizionale anche nella via di segnalazione di Shh. Infatti, Maml1 è in grado di potenziare la trascrizione dei geni bersaglio della via, interagendo con le proteine Gli, in particolare Gli1. Dati preliminari suggeriscono un duplice ruolo per Maml1, caratterizzandosi non solo come cofattore trascrizionale, ma anche come regolatore post-traduzionale della via di Shh. Interessante è l'osservazione che Maml1 è in grado di proteggere Gli1 dai meccanismi di degradazione mediati dalla E3 ubiquitina ligasi Itch, agendo potenzialmente come regolatore negativo di Itch. L'identificazione del meccanismo molecolare alla base di questo processo di regolazione potrebbe portare alla definizione di un nuovo ruolo per Maml1, quale regolatore post-traduzionale di numerose proteine bersaglio, come Gli1 e Notch, noti fattori di trascrizione direttamente coinvolti in processi di trasformazione neoplastica. Per tale ragione, il controllo di Maml1 nei confronti della proteina E3 ubiquitina ligasi Itch potrebbe assumere un'importanza particolare come ulteriore livello di controllo nei processi di trasformazione. Dati di letteratura suggeriscono che Maml1 è direttamente associato all'insorgenza di diversi tumori. Pertanto, l'insieme di queste osservazioni ci permettono di ipotizzare nuove strategie antitumorali direttamente volte alla regolazione della proteina Maml1.
La regolazione dei meccanismi trascrizionali è un evento finemente regolato all'interno della cellula, per modulare l'attivazione o la repressione di specifici geni in risposta a stimoli interni ed esterni. Differenti evidenze sperimentali hanno permesso di raggiungere una più ampia visione dei meccanismi che sottendono alla regolazione dell'espressione genica, enfatizzando l'importanza di co-attivatori e co-repressori, riconosciuti come componenti essenziali del macchinario trascrizionale della cellula. In particolare, i co-attivatori sono molecole chiave in grado di reclutare ulteriori fattori sul complesso associato al DNA per promuovere l'attività trascrizionale. Alterazioni nella regolazione di tali fattori possono portare a una deregolazione delle vie di segnalazione, con un'attivazione incontrollata, causando l'instaurarsi di condizioni patologiche. Un esempio di cofattore trascrizionale è rappresentato da Maml1, proteina nucleare ricca in glutammina, riconosciuta principalmente per il suo coinvolgimento nella via di segnalazione di Notch. Negli ultimi anni è stato evidenziato il ruolo di Maml1 come molecola chiave che connette differenti vie di segnalazione, come: MEF2C, p53, ß-catenina, EGR1, NF-kB e Runx2. In aggiunta, abbiamo dimostrato come Maml1 sia implicato nella regolazione trascrizionale della via di Shh, agendo come cofattore trascrizionale di Gli1 con importanti implicazioni sulla proliferazione delle cellule progenitrici dei granuli del cervelletto e per lo sviluppo del cervelletto. È noto in letteratura come la presenza di Maml1 sia in grado di indurre modifiche post-traduzionali in proteine come p53, EGR1e NF-kB. Tuttavia, il meccanismo molecolare che sottende questa regolazione non è ancora noto. Dati preliminari hanno messo in evidenza il duplice ruolo di Maml1 nella via di segnalazione di Shh, non solo a livello trascrizionale, ma anche a livello post-traduzionale influenzando l'emivita di Gli1. È noto che processi proteolitici ubiquitina-dipendenti sono importanti nella regolazione dell'attivazione della via di segnalazione di Hedgehog, in particolare di Gli1. Diverse E3 ubiquitina ligasi sono state identificate quali responsabili della proteolisi delle proteine Gli nei mammiferi, e tra queste un ruolo fondamentale è svolto da Itch, la quale forma un complesso trimerico con l'adattatore Numb e Gli1 per indurre ubiquitinazione di Gli1 e la sua successiva degradazione a livello del proteosoma. Dati preliminari in laboratorio hanno messo in evidenza un nuovo ruolo regolatorio di Maml1 nei confronti di Itch. Infatti, esperimenti di silenziamento transiente hanno evidenziato una relazione inversa tra le due proteine. L'attività di Itch è regolata mediante processi di fosforilazione, legami con proteine adattatrici e processi autocatalitici. Identificare il ruolo di Maml1 nella regolazione post-traduzionale aggiungerebbe un tassello fondamentale nella comprensione dei meccanismi molecolari di ubiquitinazione mediati da Itch, che coinvolgono numerose vie di segnalazione. Maml1 è caratterizzato da un profilo d'espressione proteica differenziale durante i vari stadi di sviluppo embrionale, suggerendo l'ipotesi che possa svolgere specifici ruoli in differenti tessuti. Analisi in silico ci hanno permesso di osservare come il cervelletto sia il distretto corporeo con i più alti livelli d'espressione di Maml1, comparato ad altri tessuti umani, ipotizzando un importante ruolo in quest'organo. Un'attivazione aberrante della via di segnalazione di Shh è associata all'insorgenza del medulloblastoma, tra i più comuni tumori infantili, e sempre mediante analisi in silico è emerso come l'espressione di Maml1 aumenti notevolmente in medulloblastoma dipendente da Shh, rispetto ad altri sottogruppi della medesima tipologia tumorale. Pertanto, sulla base delle osservazioni effettuate, si potrebbe sostenere come un'attenta caratterizzazione del meccanismo molecolare che lega Maml1, in una duplice veste di cofattore trascrizionale e post-traduzionale, potrebbe porre le basi per futuri approcci terapeutici antitumorali. Inoltre, Maml1 e Itch sono proteine coinvolte nella regolazione di differenti vie di segnalazione. La capacità di Maml1 di regolare l'attività di Itch potrebbe avere un impatto notevole, sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Ad oggi è noto il coinvolgimento di Maml1 in differenti contesti tumorali quali il tumore ovarico, al seno, al colon, nel carcinoma esofageo a cellule squamose, nel melanoma e nei tumori associati al papilloma virus. Identificare Maml1 come un futuro bersaglio di farmaci specifici e/o di una nuova terapia genica da utilizzare per il trattamento dei tumori, renderebbe possibile lo sviluppo di nuove terapie più mirate ed a maggior efficacia.