Il Ca2+ è un secondo messaggero intracellulare fondamentale per molti processi cellulari, fra i quali il controllo del rilascio del neurotrasmettitore e la plasticità sinaptica. D'altro canto, un incremento eccessivo della sua concentrazione intracellulare ([Ca2+]i) causa eccitotossicità, che può portare fino alla morte cellulare. Questo tipo di danno è alla base della perdita di neuroni che si osserva in diverse patologie, quali le malattie di Parkinson e di Alzheimer, alcune noplasie cerebrali, le ischemie, alcuni tipi di epilessie. La nostra ipotesi è che la riduzione del sovraccarico di Ca2+ intracellulare porti alla riduzione dell'eccitotossicità, e che tale approccio possa prevenire la morte cellulare in diverse patologie. L'obiettivo primario del progetto è quindi il controllo dei livelli intracellulari di Ca2+ libero citoplasmatico in cellule sottoposte a stimoli eccitotossici. Data la scarsa efficacia dei trattamenti attualmente disponibili per le neuropatologie, i risultati attesi dal presente progetto rappresentano una rilevante possibilità per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
Nonostante il ruolo del Ca2+ nel danno cellulare da eccitotossicità sia noto da moltissimo tempo (Arundine e Tymianski, 2003), attualmente non esiste per le neuropatologie correlate una terapia efficace basata sul controllo dei livelli di Ca2+ intracellulare (Kishi et al., 2017). Il nostro progetto ha quindi l'ambizione di identificare una nuova strategia neuroprotettiva potenzialmente applicabile a diverse patologie in cui il danno cellulare sia correlato ad una eccessiva attività eccitatoria con conseguente accumulo di Ca2+ intracellulare. L'obiettivo è particolarmente difficile, in quanto il Ca2+ ha un rilevantissimo ruolo di secondo messaggero ed è coinvolto in funzioni neuronali di primaria importanza, quali il rilascio del neurotrasmettitore e la plasticità sinaptica alla base dei fenomeni di apprendimento e memoria. In questo senso la modulazione dei processi di controllo della [Ca2+]i è decisamente delicata, per i possibili effetti collaterali che potrebbe innescare. D'altro canto, un successo anche parziale nel raggiungimento dei nostri obiettivi produrrebbe un avanzamento di grande entità nelle potenzialità terapeutiche nell'ambito della neuropatologia.
Considerata la ridottissima efficacia dei farmaci attualmente disponibili per il trattamento di patologie neurodegenerative (Kishi et al., 2017), ogni avanzamento delle conoscenze dei meccanismi alla base del danno neuronale da eccitossicità, rappresenta un'enorme possibilità di sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Questo tipo di danno cellulare, spesso correlato con un'eccessiva attività eccitatoria glutamatergica è presente in un ampio spettro di neuropatologie, quali le malattie di Alzheimer e di Parkinson, le neoplasie cerebrali, le ischemie, nonché alcuni tipi di epilessia. Da ciò si evince che il raggiungimento degli obiettivi del presente progetto potrebbe avere un impatto rilevantissimo sulle capacità di intervento in quest'ambito particolare, che peraltro con l'invecchiamento della popolazione avrà un peso sempre maggiore sul sistema sanitario nazionale.
Il presente progetto produrrà i dati di base per strutturare una strategia farmacologica in grado di contenere i danni cellulari associati al sovraccarico di ioni Ca2+, tipici di un numero importante patologie del Sistema Nervoso Centrale. In particolare, ci aspettiamo che l'attività qui descritta possa fornire:
la descrizione di meccanismi molecolari e cellulari alla base del corretto controllo della [Ca2+]i in diversi sistemi cellulari, in particolare in cellule del sistema nervoso centrale umano, ma anche in cellule provenienti da modelli sperimentali animali;
l'identificazione di una serie di molecole in grado di modificare la permeabilità al Ca2+ di diversi recettori-canali cationici che mediano la trasmissione sinaptica rapida eccitatoria;
una nuova procedura sperimentale per l'analisi simultanea delle [Ca2+]i e [Na+]i mediante microscopia a fluorescenza risolta in tempo;
la pubblicazione dei dati ottenuti su riviste scientifiche con ottimo fattore d'impatto.