Il melanoma è uno dei tumori più aggressivi e resistenti ai trattamenti chemioterapici tra i tumori umani. Numerose sono le evidenze che legano l'attività del canale ionico TPC2 e delle proteine Rab alla pigmentazione e alle metastasi. Comprendere il processo di trasferimento dei melanosomi dai melanociti o dalle cellule di melanoma ai cheratinociti rappresenta un punto chiave per contrastare l'avanzamento tumorale. L'interazione tra le Rab e il TPC2 quindi potrebbe essere alla base di questo meccanismo di trasferimento. Dati preliminari hanno dimostrato che inibendo il TPC2 con un inibitore farmacologico, la Naringenina, si ha una riduzione significativa del rilascio di melanina nel surnatante rispetto al controllo. Tali dati indicano quindi un coinvolgimento di questo canale del calcio non solo nella sintesi ma anche nel rilascio della melanina. Sulla base di questi dati preliminari ci proponiamo di chiarire il ruolo dell'interazione del TPC2 e delle Rab nella progressione tumorale, osservando in particolare la secrezione del VEGF, importante per il fenomeno di angiogenesi, la transizione EMT e il rilascio della melanina in modelli di melanoma murino e umano.
Il signaling del Ca2+ evocato dal NAADP e i TPCs sono stati recentemente associati a diverse funzioni biologiche. Studi recenti correlano il pathway mediato dai TPCs con diverse patologie come ad esempio l' ischemia del miocardio (Davidson S M et al, 2015), il Parkinson (Hockey L N et al, 2015) e l'infezione da Ebola (Sakurai Y et al, 2015). Nel mio laboratorio è stata dimostrata la centralità del TPC2 nell'angiogenesi (Favia A et al, 2014), un processo fisiologico altamente specializzato che ha un ruolo chiave anche nella progressione tumorale e nella formazione di metastasi. Le numerose evidenze che sottolineano l'importanza della via di segnalazione TPC2/Ca2+ la rendono particolarmente interessante quale possibile bersaglio per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici.
Nei paesi occidentali il melanoma è uno dei tumori più diffusi con un'incidenza progressivamente crescente. Si tratta di un tumore aggressivo con alto potenziale metastatico (Schadendorf D et al, 2015). Inoltre negli ultimi anni sta emergendo il ruolo importante rivestito dal microambiente tumorale nel favorire l'insorgenza di metastasi dando grande rilevanza al ruolo degli esosomi e quindi degli stessi melanosomi. Partendo da evidenze cliniche, Dror S. et al. 2016 dimostrano che c'è una corrispondenza tra le cellule di melanoma e il microambiente che contribuisce alla generazione della nicchia di tumore primario in seguito all'accumulo di fibroblasti nel derma prima dell'invasione del melanoma. Le cellule di melanoma così come i melanociti trasferiscono i melanosomi alle cellule vicine. I melanosomi contengono miRNA e proteine, ed il loro trasferimento comporta cambiamenti fenotipici diversi nelle cellule riceventi. Inoltre il contenuto dei melanosomi e degli esosomi può alterare l'ambiente cellulare e favorire la crescita tumorale, infatti essi contribuiscono all'attivazione dei CAF, fibroblasti associati al cancro, che promuovono la migrazione cellulare.
Dati preliminari hanno dimostrato che inibendo il TPC2 con un inibitore farmacologico, la Naringenina, si verifica una riduzione significativa del rilascio di melanina nel surnatante rispetto al controllo. Tali dati indicano quindi un coinvolgimento di questo canale del calcio non solo nella sintesi ma anche nel rilascio della melanina, e quindi dei melanosomi. Infatti, il processo di trasferimento dei melanosomi, che è normalmente richiesto per la foto protezione della pelle, risulta avere un ruolo chiave nell'avanzamento tumorale, inoltre le alterazioni di questo meccanismo possono avere un impatto sulla chemo-resistenza del melanoma. Quindi il processo di trasferimento dei melanosomi da una cellula all'altra rimane da chiarire per accedere a nuovi approcci terapeutici per la cura del melanoma.