L'ippocampo non è una struttura cerebrale omogenea, al contrario mostra una segregazione funzionale lungo il suo asse longitudinale. Sebbene dalla letteratura emerga questa differenziazione, i meccanismi che ne sono alla base restano non del tutto determinati.
La microglia, in aggiunta alla funzione di prima linea di difesa immunitaria nel sistema nervoso centrale, svolge un ruolo centrale nella regolazione dell'attività neuronale e della plasticità sinaptica. Questa funzione microgliale è garantita da un costante cross-talk neurone-microglia, fondamentale per il corretto sviluppo e funzionamento dei neuroni.
Lo scopo del progetto consiste nell'investigare, mediante un approccio multidisciplinare, il contributo della microglia nel regolare le diversità funzionali, in termini di trasmissione sinaptica basale e plasticità neuronale, dell'ippocampo dorsale e ventrale, con il fine ultimo di rivelarne i meccanismi che ne sono alla base.
A tal fine saranno analizzate le eventuali differenze nel profilo di espressione genica, fenotipo, morfologia e distribuzione delle cellule microgliali nell' ippocampo dorsale e ventrale. Per testare se le diversità elettrofisiologiche riscontrate nelle due regioni ippocampali possano essere regolate dalla microglia, saranno utilizzati modelli murini in cui le cellule microgliali sono farmacologicamente depletate con PLX5622, un inibitore del recettore CSF1 (colony stimulating factor 1) essenziale per la proliferazione, il differenziamento e la sopravvivenza microgliale (Dagher et al., 2015; Han et al., 2015), o in cui la comunicazione neurone-microglia, mediata dall'interazione tra la fractalchina e il suo recettore microgliale (CX3CR1), è alterata.
L'originalità di questo progetto risiede nel suo approccio multidisciplinare volto a chiarire a livello elettrofisiologico, molecolare e cellulare il ruolo delle cellule microgliali nel regolare le proprietà fisiologiche dei neuroni CA1 piramidali lungo l'asse longitudinale dell'ippocampo.
Ad oggi è nota l'importanza della microglia nel regolare le funzioni neuronali in tutte le aree cerebrali, ma la funzionalità di queste cellule lungo l'asse ippocampale resta indefinita. Gli esperimenti proposti nel presente progetto si pongono l'obiettivo di investigare la funzionalità, la morfologia e il fenotipo microgliale, con il fine ultimo di rivelare i meccanismi alla base del cross-talk tra sistema immunitario e sistema nervoso centrale che potrebbero in parte spiegare le diversità fisiologiche osservate, in termini di plasticità e trasmissione sinaptica, lungo l'asse longitudinale dell'ippocampo.
Inoltre, è nota la relazione specifica tra i cambiamenti strutturali e funzionali lungo l'asse longitudinale dell'ippocampo e alcune malattie neurologiche e psichiatriche (schizofrenia, epilessia, depressione ecc.); quindi, in un secondo momento, lo sviluppo di tale progetto potrebbe essere utile nello sviluppo di strategie farmacologiche volte a modulare in modo specifico la funzionalità microgliale alla base delle patologie neurodegenerative e psichiatriche associate alle diverse regioni ippocampali, aprendo la strada a nuovi piani terapeutici volti ad arrestare o rallentare la progressione del fenomeno neurodegenerativo.