I biguanidi sono farmaci antidiabetici a cui sono state attribuite proprietà antitumorali in modelli preclinici e clinici. Nonostante il gran numero di studi, il meccanismo d'azione dei biguanidi nel cancro rimane ancora da definire. Il modello più accreditato prevede l'inibizione del complesso I della catena respiratoria mitocondriale, ma viene messo in discussione poichè l'inibizione del complesso I richiede concentrazioni millimolari di biguanidi mentre nei pazienti e nei modelli animali le dosi massime tollerate rientrano nel range del micromolare (1-5 µM). Il presente progetto si pone come obiettivo quello di chiarire questi punti critici usando un modello di cancro del colon retto (CRC), la cui incidenza è maggiore nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 ma ridotta nei pazienti trattati con metformina. Il nostro modello prevede che dosi terapeutiche di biguanidi non inibiscano il complesso I bensì l'enzima mitocondriale mGPD il quale catalizza l'ossidazione del glicerolo-3-fosfato in diidrossiacetone-fosfato causando un aumento dello stato redox citoplasmatico e dei livelli di NADH. Si propone un progetto di cinque mesi articolato nei tre obiettivi seguenti:
1 Studiare la vulnerabilità delle cellule di CRC a concentrazioni terapeutiche di biguanidi e analizzare le alterazioni dello stato redox e il suo ruolo nella risposta antitumorale.
2 Caratterizzare il recettore dei biguanidi e testare l'effetto dell'aumento dello stato redox sulla crescita del CRC.
L'aumento dello stato redox cellulare indotto dai biguanidi o da altre molecole potrebbe rivelarsi una potenziale terapia per i tumori sensibili all'effetto dei biguanidi di cui fa parte il cancro del colon retto (CRC). Avendo già ottenuto dei dati coerenti con questa ipotesi, il progetto in questione si propone di verificare il meccanismo d'azione con cui i biguanidi e più nello specifico lo stato redox svolgono il loro effetto antitumorale identificando in maniera chiara i fattori cellulari coinvolti in questo processo.