I CORMs ("Carbon Monoxide Releasing Molecules") sono complessi carbonilici di metalli di transizione che, per via di un rilascio lento e selettivo monossido di carbonio (CO) all'interno del corpo umano, sfruttano le proprietà terapeutiche di CO (antiipertensive, antiinfiammatore e protettive delle cellule) minimizzando quelle tossicologiche che si hanno a determinate concentrazioni dello stesso.
Recentemente, sono stati riportati in letteratura risultati promettenti sui derivati CAi-CORMs, molecole date dalla fusione in un'entità molecolare singola di due porzioni terapeutiche attive in grado di rilasciare lentamente e selettivamente monossido di carbonio (CO) e allo stesso tempo di agire come inibitori dell'anidrasi carbonica (CA).
Sulla base di questi risultati, l'obiettivo di questo progetto di ricerca è il design, sintesi e valutazione in vitro di molecole come potenziali CAi-CORMs.
Oggetto di studio sara la sintesi di complessi a base di cobalto, quale l'ottacarbonile dicobaltato Co2(CO)8,che verranno poi sottoposti a screening in vitro per valutarne le proprietà di rilascio di CO. Inoltre, verrà valutata l'attività d'inibizione contro le isoforme umane di anidrasi carbonica (CA) II, IX, XII, che sono state correlate alla proliferazione cellulare ed all'oncogenesi, poiché sono espresse in elevate concentrazioni in molti tipi di tumori umani.
In generale, i CORMs si sono rivelati come una valida alternativa all'inalazione di CO gassosa, in quanto possono essere somministrati per via orale e consentire un rilascio lento e controllato di CO. Questi complessi molecolari hanno trovato una significante efficacia terapeutica nella gestione delle infiammazioni, date le proprietà intrinseche del CO. Tuttavia, pochi progressi sono stati fatti nell'aumentare la selettività di target e quindi il loro utilizzo terapeutico.
Recentemente, sono state riportate valutazioni cinetiche e biologiche di ibridi molecolari basati sulla fusione di due porzioni molecolari basati sul complesso dicobalto esacarbonile legato ad un inibitore di anidrasi carbonica (CAi-CORM) (1), consentendo di rilasciare CO in modo più controllato e selettivo. Infatti, CO potrà essere rilasciata nella zona infiammata per due ragioni:
1. il complesso dicobaltato esacarbonile rilascia CO quando avviene l'ossidazione del nucleo metallico e quindi soprattutto in condizioni di stress ossidativo come avviene durante l'infiammazione;
2. la molecola è più indirizzata verso tessuti che, in stati patologici (per esempio artrite reumatoide), esprimono maggiormente l'anidrasi carbonica
In questo progetto, proviamo a formulare nuovi ibridi CAi-CORMs con strutture molecolari innovative che crediamo possano avere una selettività specifica per l'anidrasi carbonica. Di conseguenza, queste molecole potrebbero avere degli effetti significativi di tipo anti-infiammatorio, particolarmente in tessuti tumorali dove alcune isoforme dell'anidrasi carboniche svolgono un ruolo di rilievo.
Lo scopo iniziale è quello di individuare un lead compound, sul quale successivamente svolgere analisi di relazione-stabilità in modo da rendere la molecola più "druggable".
BIBLIOGRAFIA:
1. E. Berrino, L. Milazzo, L. Micheli, D. Vullo, A. Angeli, M. Bozdag, A. Nocentini, M. Menicatti, G. Bartolucci, L. Mannelli, C. Ghelardini, C.T. Supuran, F. Carta. Synthesis and Evaluation of Carbonic Anhydrase Inhibitors with Carbon Monoxide Releasing Properties for the Management of Rheumatoid Arthritis, J Med Chem, 2019, 62(15), 7233-7249.