Negli ultimi anni la ricerca farmacologica ha prodotto una serie di molecole inibitrici della chinesina 5 con una potenziale finalità applicativa nella terapia anti-tumorale. La chinesina 5 è una proteina motrice associata ai microtubuli del fuso mitotico ed espressa nelle cellule proliferanti con il ruolo di stabilizzare il fuso bipolare e quindi di regolare positivamente la replicazione cellulare. Tra i diversi inibitori della chinesina 5, è stato recentemente sintetizzato il K858, una piccola molecola tiadiazolica, che determina la disorganizzazione del fuso mitotico con il successivo arresto del ciclo cellulare. L'attività anti-proliferativa del K858 ha suggerito negli ultimi anni l'utilizzo di tale composto come farmaco anti-tumorale in protocolli sperimentali in vitro e in vivo. Le neoplasie del distretto cervico-facciale sembrano particolarmente indicate ad un possibile trattamento con il K858, dal momento che tali tumori over-esprimono la chinesina 5. Un alto indice di positività per la chinesina 5 correla con gli stadi più avanzati dei tumori testa-collo e correla con una prognosi peggiore. Inoltre, tali tumori testa-collo presentano un indice di sopravvivenza di solo il 20% negli stadi avanzati, dovuto in parte allo sviluppo di fenomeni di resistenza alla radio e chemioterapia di routine. Nel nostro progetto sarà pertanto valutata l'attività anti-proliferativa del K858 sia in linee cellulari di tumori testa-collo selezionate in base alla sovra-regolazione costitutiva della chinesina 5, che in colture primarie stabilizzate nel nostro laboratorio da pazienti con carcinomi squamosi del distretto cervico-facciale a stadi avanzati. Sarà inoltre ricercato il punto di blocco del ciclo cellulare indotto da K858 e successivamente sarà studiata l'eventuale capacità di K858 di indurre apoptosi e di modificare il fenotipo invasivo delle cellule tumorali.
La chinesina 5 è una proteina associata ai microtubuli che regola la stabilità del fuso mitotico e pertanto è un regolatore positivo della mitosi espresso esclusivamente su cellule ad alto indice proliferativo e non espresso nelle cellule mature postmitotiche. Tale chinesina è iper-espressa nel 65% circa dei tumori del distretto cervico-facciale e correla con un'indicazione prognostica infausta, pertanto potrebbe essere un bersaglio interessante nella terapia di questi tumori. Nonostante siano attualmente in fase di sperimentazione clinica diversi protocolli che utilizzano inibitori della chinesina 5 usati singolarmente o in combinazione con altri framaci per diversi tipi tumorali, non ci sono ancora dati sugli eventuali effetti anti-tumorali di tali inibitori della chinesina 5 sulle neoplasie testa-collo. Tra questi inibitori della chinesina 5, noi abbiamo scelto e sperimentato negli utimi anni il K858, molecola che possiede anche un valore aggiunto rispetto ai classici inibitori mitotici, tipo i taxani, in quanto dà un grado di tossicità cellulare minore, perchè non interferisce con gli altri processi legati ai microtubuli e non causa ad esempio la neurotossicità, che è spesso un fattore limitante dei classici farmaci anti-tumorali che hanno come bersaglio i microtubuli del fuso mitotico.
La nostra ricerca sul trattamento con K858, inibitore specifico per la chinesina 5, verrà eseguita non solo su linee stabilizzate di tumori testa-collo, bensì anche su colture primarie derivate dai pazienti con carcinomi squamosi della laringe e della lingua a stadi avanzati ; ciò potrà dare dei risultati che riflettono in modo più astringente la responsività attesa nei pazienti stessi.
L'indice di sopravvivenza degli stadi più avanzati dei tumori del distretto cervico-facciale rimane estremamente basso, in parte a causa della tendenza all' espansione e all'invasione locale, ed in parte dovuto alla capacità intrinseca a sviluppare cloni cellulari resistenti alle radio e chemioterapie di routine. Pertanto è di estrema importanza la ricerca di nuovi approcci terapeutici ed i risultati che potremmo ottenere con l'inibitore della chinesina 5 porteranno importanti informazioni applicative nell'ambito clinico per protocolli alternativi di trattamento dei tumori del distretto cervico-facciale.