L'Insufficienza renale acuta (IRA) nel trapianto di fegato (TF) presenta un'incidenza fino al 70% con elevata mortalità. La patogenesi è multifattoriale. Oltre ai fattori di rischio classici pre-TF, l'ipossia del graft con il danno epatico da ischemia-riperfusione (DIR) hanno recentemente avuto un ruolo patogenetico con meccanismi specifici.
L'associazione dell'IRA con le complicanze biliari nei casi di ipossia/ischemia del graft come si osserva piu' frequentemente nella popolazione di riceventi da donatori per morte cardiocircolatoria (DCD) conferma tale meccanismo patogenetico. Sull'animale da esperimento è stato dimostrato recentemente che In risposta all'ipossia i tessuti mettono in atto meccanismi di protezione finalizzati ad aumentare il rilascio di ossigeno con l'attivazione dell'angiogenesi grazie all'espressione di fattori indotti dall'ipossia HIF-1-alfa (HIF-1alfa), e secondario rilascio di endothelial growth factor (VEGF) e transforming growth factor-beta 1 (TGF-ß1) e con l'attivazione di citochine infiammatorie responsabili della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS).
Questa nuova visione dei fenomeni coinvolti nel DIR che mostrano i Fattori indotti dall'ipossia (HIFs) come elementi chiave nella risposta fisiologica e patologica all'ipossia e di tutti gli effetti ad essa correlati, ci ha portato ad ipotizzare che nel DIR del graft durante trapianto di fegato anche nell'uomo l' HIF-1a possa giuocare un ruolo sugli effetti locali (danno cellulare biliare) e a distanza (danno renale) in differenti modelli di ischemia del graft. Lo studio mediante PCR ed ELISA della concentrazione tissutale dei HIFs e dei relativi fattori di crescita su biopsie di vie biliari prelevate durante la fase di riperfusione del fegato trapiantato e la correlazione con il danno d'organo valutato sia istomorfologicamente (danno biliare) che clinicamente (danno renale ) potrà confermare tale ipotesi.
Un interessante approccio allo studio dei meccanismi coinvolti nel DIR ed agli effetti ad esso correlato è baso su studi effettuati prevalentemente sull'animale da esperimento in condizioni di ipossia acuta o di ischemia d'organo (intestino, fegato, rene) (Y. Guo et al. / Transplantation Reviews 29 (2015) 127-134). E' stato dimostrato che i Fattori Indotti dall'Ipossia (HIFs), seppur con meccanismi complessi e non completamente chiariti, giocano un ruolo importante nel DIR e sugli effetti d'organo a livello locale e sistemico.
In risposta all'ipossia i tessuti mostrano meccanismi di protezione dall'ipossia, finalizzati ad aumentare il rilascio di ossigeno, l'attivazione dell'angiogenesi attraverso l'espressione dei fattori indotti dall'ipossia HIF-1-alfa (HIF-1alfa), il relativo endothelial growth factor (VEGF) e transforming growth factor-beta 1 (TGF-ß1). Infatti, l'espressione dei fattori HIF-1a, VEGF e TGF-ß1-RNA aumenta drammaticamente con l'immediato inizio dell'ipossia, persistendo a valori elevati fino a 5 giorni dopo ipossia con successivo aumento della riossigenazione a 24 h.
Questi risultati dimostrano che non soltanto la fase dell'ipossia regola il pathway di protezione angiogenico ma anche il successivo periodo di riossigenazione sono tutti coinvolti nei meccanismi protettivi di up-regolazione angiogenica tissutale finalizzati ad assicurare o mantenere un adeguato apporto ematico, minimizzando gli effetti avversi legati alla deprivazione di ossigeno tissutale. (Short-term hypoxia/reoxygenation activates the angiogenic pathway in rat caudate putamen J. Biosci. 38(2), June 2013, 363¿371).
Il HIF-1è un dimero costituito dalle due subunità HIF-1a e HIF-1ß, quest'ultima è espressa costantemente, indipendentemente dai livelli di ossigeno. Il HIF-1a viene costantemente idrossilato in presenza di ossigeno e ferro e quindi eliminato attraverso l'ubiquitinizzaazione. In condizioni di ipossiemia, la mancanza di ossigeno necessario per l'ubiquitinizzazione comporta il persistere immodificato dell' HIF1a nei tessuti con attivazione di numerosi fenomeni ad esso correlati finalizzati ad aumentare la sopravvivenza cellulare in condizioni di ipossia tra cui il passaggio da un metabolismo cellulare di tipo ossidativo ad uno glicolitico anaerobico, favorire l'angiogenesi, aumentare la produzione di ossido nitrico e l'eritropoiesi.
Nell'insieme, il complesso pathway regolatorio controllato dall'attività dell'HIF supporta il fatto che l'inappropriata attivazione dell'HIF sembra avere effetti significativi sulla crescita, differenziazione e metabolismo cellulari (HIF in Kidney Disease and DevelopmentJ Am Soc Nephrol 20: 1877-1887, 2009). Ad esempio, nei pazienti con malattia coronarica la stimolazione dell'angiogenesi comporta la neoformazione di vasi collaterali nelle aree ischemiche del miocardio con miglioramento dell'outcome dei pazienti che presentano occlusione completa del vaso principale riportando una minore estensione della lesione infartuale. Ischemic preconditioning (IPC) (Circulation 74, 5, 1124-1136,1986). Questo meccanismo di protezione, come dimostrato in studi condotti in vitro in corso di ischemia del fegato, sembra annullarsi dopo inibizione dell' HIF-1a. Inoltre, la riduzione di questo fattore di ipossia negli stessi studi si associa ad una riduzione dei livelli di alanine aminotransferase (ALT) se confrontata con livelli elevati di HIF-1a. Questo risultato è particolarmente significativo in considerazione del valore degli alti livelli di ALT nel post-TF che correlano con la scarsa ripresa funzionale del graft, secondaria ad un peggiore DIR come accade nei trapianti da DCD. Per questa ragione in numerosi studi sul DIR epatico, come riportano studi di metanalisi, i livelli di ALT post-TF, insieme alla valutazione del grado di apoptosi e della rigenerazione cellulare, sono considerati outcome (Y. Guo et al. Transplantation Reviews 29,127,134, 2015).
Infine, anche il processo di riossigenazione nella fase della riperfusione si associa ad una rapida degradazione del HIF-1alfa e quindi ad una scarsa protezione sugli effetti del DIR.
- E' interessante considerare inoltre che la ciclosporina e i farmaci m-TOR, abitualmente utilizzati come terapia antirigetto, sono inibitori del HIF-1alfa e che il loro uso potrebbe condizionare quindi gli effetti dell'ipossia tissutale.
-Le stesse alterazioni morfologiche delle cellule biliari (proliferazione, necrosi, apoptosi) sembrano essere il risultato degli effetti dell'attivazione genica delHIF 1-alfa e la eventuale correlazione tra le alterazioni morfologiche biliari con la presenza di HIF è particolarmente importante trattandosi di uno studio sull'uomo mai effettuato.