Human herpesvirus 6 (HHV-6) è un virus a DNA appartenente alla famiglia degli Herpesviridae. Sono noti due ceppi di HHV-6 (HHV-6 A e HHV-6B) entrambi in grado di infettare principalmente i linfociti T CD4+ e CD8+. Per questo spiccato tropismo, l'infezione da HHV-6 sembra essere associata a uno stato di immunodeficienza. Infatti essi instaurano in queste cellule un'infezione litica. Gli Herpesvirus sono in grado di alterare l'omeostasi cellulare e le risposte anti-virali attivate a seguito dell'infezione, al fine di assicurare la loro persistenza nell'ospite infettato. In letteratura è noto che Herpesvirus umani appartenenti ai -herpesvirinae quali EBV e KSHV, durante la loro replicazione, sono in grado di bloccare le ultime fasi del processo autofagico e che virus come HSV-1 e HMCV (Herpesvirus umani appartenenti rispettivamente agli -herpesvirinae e -herpesvirinae) sono in grado di bloccarne le fasi iniziali. Il processo autofagico è infatti un processo multifasico con un ruolo centrale nella risposta anti-virale anche perché è implicato nel differenziamento dei monociti in macrofagi e cellule dendritiche.
Poiché non è stato ancora valutato l'impatto dell'infezione e/o replicazione di HHV-6 sul processo autofagico, mediante questo progetto proponiamo di investigare questo aspetto della biologia di HHV-6 sia in linee cellulari T permissive alla replicazione che in cellule primarie derivate da sangue periferico in cui il virus stabilisce un'infezione litica o latente.
In letteratura è noto che gli Herpesvirus sono in grado di alterare l'omeostasi cellulare e le risposte anti-virali attivate a seguito di infezione, al fine di assicurare la loro persistenza nell'ospite infettato. Studi precedenti hanno dimostrato che Herpesvirus umani appartenenti ai gamma-herpesvirinae quali EBV e KSHV, durante la loro replicazione, sono in grado di bloccare le ultime fasi del processo autofagico, promuovendo, al contrario l'inizio del processo autofagico (Granato et al, 2015). Diverse regolazioni di tale processo sono invece mediated da HSV-1 e HCMV (rispettivamente alfa-herpesvirinae e beta-herpesvirinae) che influenzano l'autofagia a livello di pathways regolatori quali PKR/EIF2 e m-TOR (Chaumorcel et al, 2012). La manipolazione del processo autofagico mediato dagli Herpesvirus può inoltre essere dipendente dalla regolazione della funzione e dell'espressione di molecole fondamentali quali Beclina-1 e ATG5 (Santarelli et al, 2016).
L'importanza del processo autofagico nell'infezione e replicazione di HHV-6 non è stata ancora valutata. Il fine di questo progetto è infatti di studiare se HHV-6 sia in grado di manipolare l'autofagia sia in cellule permissive alla propria replicazione sia in cellule in cui non è effettivamente in grado di replicare. Questo per valutare se la manipolazione del processo autofagico possa interferire con la replicazione virale e con la sopravvivenza cellulare delle cellule infettate.
L'autofagia è implicata nel differenziamento dei monociti in macrofagi e cellule dendritiche. Quindi nella seconda parte di questo studio valuteremo se HHV-6 possa manipolare l'autofagia nei monociti latentemente infettati per interferire con la loro funzione. Questo potrebbe aiutare a interferire con l'immunosoppressione che HHV-6 è in grado di indurre peggiorando il decorso di alcune malattie come per esempio l'AIDs.