La malattia di Parkinson (MdP), dopo la malattia di Alzheimer, rappresenta la patologia neurodegenerativa più frequente nella popolazione anziana. Il marcatore molecolare della MdP è l'accumulo di alpha-synucleina (a-syn) nei neuroni nigrostriatali. La diagnosi di MdP è attualmente basata su criteri clinici. Non esistono, tuttora, biomarcatori che consentano di effettuare diagnosi già nelle fasi precoci di malattia. Pertanto, la ricerca di biomarcatori precoci di malattia risulta di primaria importanza nella MdP.
Vari studi casi-controllo e sperimentali dimostrano che il consumo giornaliero di caffeina è inversamente correlato con il rischio di sviluppare MdP. La caffeina potrebbe esplicare la sua attività neuroprotettiva riducendo l'aggregazione di a-syn a livello nigrostriatale (Ferreira e col., 2017). Livelli di caffeina significativamente ridotti sono stati riscontrati nel siero di pazienti con MdP, anche nelle fasi iniziali della malattia, indipendentemente dalle quantità di caffeina assunta o da differenze in polimorfismi associati al CYP1A2, enzima responsabile del metabolismo della caffeina (Fujimaki e col., 2018). Altri studi hanno dimostrato che la concentrazione di caffeina nel siero e nella saliva sono strettamente correlate (Perera e col., 2010). L'analisi delle concentrazioni di caffeina salivare potrebbe rappresentare un test non invasivo, a basso costo, affidabile e facilmente riproducibile su larga scala per una diagnosi precoce di MdP.
Nel nostro studio ci proponiamo di dosare i livelli di caffeina e dei suoi metaboliti nella saliva di 95 pazienti affetti da MdP di diversa gravità e 95 volontari sani, prima e dopo assunzione orale di caffeina. Saranno indagati fattori legati al sesso, età, esposizione a farmaci e alimenti in grado di modulare l'attività enzimatica del CYP1A2 e la gravità di malattia. Valuteremo, inoltre, i valori di a-syn salivare, che ipotizziamo risultare inversamente correlati ai livelli di caffeina salivare.
Qualora si confermasse la presenza di valori di caffeina ridotti nella saliva di pazienti con MdP, si aprirebbe la prospettiva per lo sviluppo di un'indagine di screening su larga scala per la diagnosi precoce di MdP. Il riscontro di ridotti livelli di caffeina nella saliva di una popolazione eterogenea inoltre, potrebbe configurare un fattore di rischio per lo sviluppo di MdP. Infine, il riscontro in pazienti con MdP di una relazione tra valori salivari di caffeina e a-syn confermerebbe il ruolo neuroprotettivo della caffeina nella MdP.
Ad oggi, una delle cause di fallimento dei trial farmacologici di sviluppo di farmaci neuroprotettivi, è la difficoltà nell'individuazione di fenotipi di MdP biologicamente omogenei (Espay e col., 2018). L'insieme dei dati quantitativi di caffeina e metaboliti salivari, il fenotipo CYP1A2, e l'a-syn salivare, potrebbe condurre all'individuazione di sottotipi di pazienti con MdP sulla sola base di biomarcatori. Lo sviluppo di una sottotipizzazione della MdP basata sui soli biomarcatori, cioè indipendentemente dal fenotipo clinico, aiuterebbe nell'identificazione di sottotipi di MdP biologicamente più omogenei. Tale direzione di ricerca potrebbe risultare propedeutica allo sviluppo di terapie neuroprotettive basate su specifici target molecolari.
Non è noto il motivo dei ridotti livelli di caffeina nei pazienti con MdP. Seppure è noto che tale deficit non dipenda da differenti quantità di caffeina, nè dal genotipo del CYP1A2 (Fujimaki e col., 2018), non è stato indagato il ruolo svolto sull'attività dell'enzima da fattori biometrici, ormonali, farmacologici e ambientali. Chiarire il ruolo dei fattori ambientali sul fenotipo CYP1A2 fornirebbe un nuovo strumento per la stratificazione del rischio di sviluppare la MdP nella popolazione generale, e la messa in atto di strategie di prevenzione primaria. Inoltre, qualora venisse dimostrata nei pazienti con MdP una correlazione tra i valori salivari di a-syn e fenotipo CYP1A2, la semplice raccolta di un campione di saliva potrebbe dimostrarsi un biomarcatore di efficacia terapeutica nell'ambito di trial clinici farmacologici nella MdP.
Inoltre, i risultati del nostro studio potrebbero suggerire nuovi target alla ricerca di trattamenti neuroprotettivi. La caffeina, interagendo con i recettori adenosinici A2A-R espressi dai neuroni striatali, sembrerebbe contrastare l'accumulo di a-syn e dunque rallentare il processo neurodegenerativo alla base della MdP. Per tale motivo, la dimostrazione che i ridotti valori di caffeina nei pazienti con MdP dipendano da un'alterazione nel funzionamento del CYP1A2 avrebbe risvolti terapeutici diretti. ll fenotipo CYP1A2, infatti, modificando i livelli di caffeina nei pazienti con MdP, andrebbe a contrastare la funzione neuroprotettiva svolta dalla caffeina a livello striatale contribuendo a definire la gravità di malattia. In questo scenario, il fenotipo del CYP1A2 diverrebbe un target farmacologico cruciale nello sviluppo di nuovi trattamenti neuroprotettivi.
In conclusione, lo studio della caffeina salivare nel paziente con MdP offre significative potenzialità di avanzamento delle conoscenze in ambito epidemiologico, diagnostico e terapeutico.