La colangite sclerosante (CS) è una epatopatia cronica colestatica caratterizzata da un processo infiammatorio, progressivo e fibrotico che interessa i dotti biliari intra ed extraepatici. L¿unico trattamento efficace è rappresentato dal trapianto, pertanto nonostante la sua bassa prevalenza, la SC rimane un¿importante indicazione all¿epatotrapianto. Si stima che il tempo mediano di sopravvivenza libera da trapianto è di circa 12 anni: un dato allarmante se rapportato alla popolazione pediatrica. E¿ stato dimostrato che la SC può molto spesso costituire una manifestazione epatobiliare di IBD. Considerata tale associazione e tenuto conto che è stata già dimostrata la peculiarità che il microbiota intestinale nelle patologie croniche intestinali, l¿ipotesi su cui si basa il nostro progetto è che esista un¿alterazione della microflora intestinale anche nei pazienti affetti da SC. Tale dato è supportato dalle evidenze presenti in letteratura su modelli murini e su colangiociti di pazienti affetti da SC. Scopo del nostro studio è quindi quello di identificare se esiste un profilo microbico specifico di SC confrontando il microbiota intestinale di pazienti pediatrici con SC e IBD, di pazienti con IBD e di controlli sani. Il disegno dello studio prevede la raccolta consecutiva di un campione di feci per ciascun paziente affetto da SC. Tali campioni saranno processati e il DNA batterico estratto sarà sottoposto ad analisi metagenomiche. Inoltre, saranno analizzati anche campioni di mucosa colonica dei pazienti affetti da IBD con e senza malattia epatica. In tutti i pazienti saranno anche analizzati gli acidi biliari sierici, prima e dopo terapia con acido ursodesossicolico (UDCA). I risultati ottenuti dall¿analisi del microbiota fecale e tissutale saranno correlati con dati di laboratorio, clinici, strumentali. Obiettivo secondario dello studio è quello di valutare come si modifica il microbiota dopo trattamento con antibiotici.
La colangite sclerosante per la sua rarità e la sua natura cronica e progressiva, rappresenta una sfida per gli specialisti epatologi, soprattutto in età pediatrica. Considerando infatti la rarità della patologia, la sua morbilità e mortalità, la mancanza di una terapia farmacologica e le sfide connesse con l¿epatotrapianto, unico trattamento efficace per la patologia, è necessaria una migliore comprensione dei meccanismi eziopatogenetici. Come premesso, più del 70% dei pazienti pediatrici con SC ha una concomitante IBD il cui esordio può essere precedente, contemporaneo o successivo e che, nella maggior parte dei casi, è costituita da una colite ulcerosa. Pertanto, la SC è considerata la più frequente manifestazione extraintestinale di IBD.
La SC è attualmente considerata una patologia complessa, ad eziopatogenesi multifattoriale che coinvolge meccanismi genetici, immunologici, e componenti ambientali.
Dati recenti provenienti da un certo numero di studi di base e clinici hanno proposto una relazione patogenetica tra SC e flora batterica intestinale. E¿ stato dimostrato che la microflora intestinale di pazienti SC presenta una minore diversità nelle specie batteriche rispetto alla popolazione sana e ai pazienti con UC senza malattia biliare. Il microbiota intestinale rappresenta a tutti gli effetti un organo metabolicamente attivo. Cambiamenti nella diversità e nella composizione della flora intestinale sono stati recentemente implicati nella patogenesi di diverse condizioni metaboliche e infiammatorie, tra cui disturbi gastrointestinali come IBD, ma anche malattie sistemiche come il diabete, l'obesità e l'aterosclerosi.
Le evidenze riportate in letteratura hanno rafforzato l'ipotesi di un ruolo potenzialmente centrale del microbiota nell'eziopatogenesi della SC, identificandolo anche come un possibile bersaglio farmacoterapeutico. L¿avanzamento negli ultimi dieci anni di tecniche di sequencing molecolare, metabolomica, proteomica e metagenomica, attraverso piattaforme bioinformatiche, ed il numero crescente di sistemi sperimentali per la caratterizzazione della microflora intestinale con metodologie e tecniche genomiche hanno reso possibile lo studio sistematico e dettagliato dell'asse gut-liver.
In questo contesto, la nostra ricerca svolta su pazienti pediatrici e quindi in una fase precoce di sviluppo del danno delle vie biliari potrebbe permettere di esaminare le differenze nella composizione e quindi nella funzione microbica intestinale (attraverso analisi metagenomiche e metabolomiche) tra pazienti con SC e IBD, i controlli sani e pazienti con solo IBD. Quindi, partendo da una ricerca di base e traslazionale, si aprono le porte per una ricerca clinica volta a chiarire anche gli effetti terapeutici dell¿acido ursodesossicolico e di alcuni agenti antibatterici usati nel trattamento della SC. Infatti, si ipotizza che la variabilità nella risposta ai suddetti farmaci sia influenzata dal microbiota. Per tale motivo, i risultati ottenuti dal nostro studio potrebbero consentire di identificare quale antibiotico (o combinazione di antibiotici) è più efficace sulla base del microbiota intestinale del paziente affetto; ci potrebbe consentire di adeguarne il dosaggio e capire la durata del trattamento. Attualmente, infatti seppure in letteratura sono presenti alcune evidenze sull¿utilizzo degli antibiotici in pazienti pediatrici con SC, poco si sa sul loro effetto a lungo termine, sul dosaggio minimo efficace per poter fornire benefici duraturi, riducendo al minimo i rischi di resistenza agli antibiotici. Infine, una migliore comprensione del ruolo del microbiota nella patogenesi della SC potrebbe consentire di valutare e testare le potenzialità e la sicurezza di metodi alternativi di manipolazione del microbiota intestinale, quali i prebiotici, i probiotici, o il trapianto fecale.