Tra le microcefalie di origine genetica, la microcefalia primaria (MP) è la forma più semplice ed è caratterizzata da una riduzione cranica accompagnata da una regolare struttura celebrale. In molti casi, la MP risulta in un ritardo mentale che può anche essere associato a caratteristiche sindromiche e co- morbidità, comprese anomalie strutturali del cervello, convulsioni, paralisi, atassia, bassa statura, anomalie scheletriche e predisposizione al cancro. Nonostante la notevole specificità tissutale del fenotipo, la caratterizzazione funzionale di geni che quando mutati determinano tale patologia ha rivelato che essi sono espressi non solo nei progenitori neurali, ma anche in tutte le altre cellule proliferanti. I geni MP mostrano un alto livello di conservazione filogenetica e funzionale negli invertebrati e in particolare in Drosophila melanogaster.
La maggior parte delle proteine MP si localizza a livello dei centrosomi e/o dei poli del fuso delle cellule mitotiche e una loro diminuzione o assenza è associata a perturbazioni dell'orientamento del fuso e a difetti nella simmetria delle divisioni dei progenitori neurali. Si è osservato, inoltre, che la perdita di proteine MP può alterare significativamente la stabilità del genoma, con conseguente accumulo di danni al DNA. Il DNA danneggiato può ridurre il numero finale dei neuroni inducendo l'arresto del ciclo cellulare, un differenziamento prematuro e apoptosi.
L'ipotesi del "doppio difetto (DD)" prevede che le microcefalie primarie (MP) siano causate sia da difetti nell'assemblaggio /orientamento del fuso delle cellule staminali neurali sia da un danno al DNA che porta all'apoptosi. Il mio programma è volto, quindi, ad indagare se i geni mitotici responsabili della MP abbiano un ruolo nel mantenimento e dell'integrità del DNA e dei cromosomi, usando la Drosophila melanogaster come sistema modello.
La messa a punto di strategie terapeutiche efficaci per i disturbi a carico dello sviluppo del sistema nervoso caratterizzati da un'estesa perdita di progenitori neurali o neuroni è una delle sfide più difficili della medicina moderna.
In considerazione delle enormi difficoltà tecniche e biologiche poste dalla terapia genica e dal trapianto di cellule staminali, lo sviluppo di strategie farmacologiche volte ad interferire con alcuni dei meccanismi che portano alla riduzione della massa cerebrale rappresenta una valida alternativa terapeutica. Riteniamo che l'identificazione di meccanismi patogenetici critici che portano alla microcefalia possa portare all'identificazione di nuovi potenziali target, contribuendo così allo sviluppo di terapie innovative.