Il presente progetto di ricerca è parte di un più vasto programma finanziato negli scorsi anni, che si prefigge di studiare determinanti genetici e biomarcatori delle malattie neurodegenerative dell¿età avanzata. I dati ottenuti finora ottenuti relativi a soggetti con malattia di Alzheimer sporadica (AD), a determinazione genetica complessa, hanno messo in evidenza un progressivo accorciamento dei telomeri dei leucociti con l¿evolversi della malattia dagli stadi prodromici alla malattia conclamata, suggerendo che la lunghezza dei telomeri dei leucociti (LTL) possa essere un biomarcatore dell¿evoluzione dell¿AD e di malattie neurodegenerative in generale. Partendo da questa ipotesi abbiamo esteso l'analisi della LTL ad altre malattie genetiche neurodegenerative per cui i dati sui telomeri erano scarsissimi o assenti, cioè la chorea di Huntington (HD) e alcune atassie spinocerebellari (SCA). Si tratta di malattie a insorgenza tardiva con trasmissione genetica mendeliana semplice, in cui la comparsa dei sintomi può essere variabile sia in relazione al tipo di mutazione, sia per l¿effetto di geni e fattori ambientali modificatori. E¿ evidente quindi che un biomarcatore periferico, affidabile e facilmente accessibile potrebbe essere di aiuto per individuare la finestra temporale utile per iniziare eventuali terapie che ossano ritardare la comparsa dei sintomi della malattia. I risultati preliminari del nostro studio su HD sono incoraggianti, mostrando LTL significativamente diverse in controlli, pazienti HD presintomatici e pazienti HD sintomatici.
L¿associazione tra riduzione della LTL e insorgenza di malattie neurodegenerative è stata ampiamente studiata nella malattia di Alzheimer e nel morbo di Parkinson, ma nell¿HD esiste, a nostra conoscenza, solo uno studio che riguarda un piccolo numero di soggetti con HD manifesta, mentre non esistono dati relativamente alle SCA. Il nostro progetto ha lo scopo di colmare questa carenza esaminando la LTL non solo in pazienti HD manifesti, ma anche in soggetti HD pre-manifesti sia a penetranza completa che incompleta, mai analizzati prima. Lo studio preliminare effettuato suggerisce che il deciso accorciamento dei telomeri osservato negli HD manifesti, inizi nello stadio pre-sintomatico della malattia fino a raggiungere i valori osservati nei pazienti HD conclamati, e consente di ipotizzare che nei soggetti HD pre-manifesti, la lunghezza dei telomeri possa essere una misura del tempo mancante all'insorgenza clinica dell¿HD. Lo studio dell'accorciamento delle LTL nei portatori di mutazione HD in diversi stadi del malattia (pre-manifesti e manifesti con diversa durata della malattia) e l¿analisi delle sue relazioni con i parametri clinici, può servire a verificare che la LTL possa essere un biomarcatore affidabile e non invasivo, per predire l'insorgenza clinica in pazienti pre-manifesti e la progressione della malattia nei pazienti sintomatici. Estendere lo studio della LTL anche a pazienti portatori di alleli a bassa penetranza (36-39 CAG), e quindi con insorgenza in età molto più avanzata rispetto ai portatori degli alleli a penetranza completa, potrà essere utile a verificare la sensibilità della LTL come biomarcatore. Sulla base dei risultati ottenuti si cercherà di formulare un algoritmo che, partendo dalla formula di Langhben (Langbehn et al, 2010), utilizzi come predittori dell¿età di insorgenza non solo il numero di CAG ripetute e l¿età, ma anche il valore LTL. Con l¿affermarsi delle nuove sperimentazioni farmacologiche finalizzate a ritardare l'insorgenza della malattia (Tabrizi et al. 2019), si avverte fortemente l¿esigenza di biomarcatori in grado di identificare la finestra temporale ottimale per la terapia.
Per quanto riguarda le SCA, poiché non esistono dati al riguardo, lo studio in fase preliminare prevede un confronto della LTL tra soggetti SCA1 e controlli, per poi ampliare lo studio alle altre forme di SCA da espansione di CAG (SCA2 e SCA3) in fasi successive.
E¿ importante sottolineare che sia la HD che le SCA in generale sono malattie rare (1/100000), e la numerosità dei campioni esaminati in questa ricerca si avvale della cospicua raccolta di campioni HD e SCA presenti nella Biobanca dell¿Istituto di Farmacologia Traslazionale del CNR.
Kota L.N., Bharath S., Purushottam M., et al. 2015. Reduced telomere length in neurodegenerative disorders may suggest shared biology. J Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 27, e92-6.
Langbehn DR, Hayden MR, Paulsen JS; and the PREDICT-HD Investigators of the Huntington Study Group. CAG-repeat length and the age of onset in Huntington disease (HD): a review and validation study of statistical approaches. Am J Med
Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010 ;153B(2):397-408.
Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB, Wild EJ, Saft C, Barker RA, Blair NF, Craufurd D, Priller J, Rickards H, Rosser A, Kordasiewicz HB, Czech C, Swayze EE, Norris DA, Baumann T, Gerlach I, Schobel SA, Paz E, Smith AV, Bennett CF, Lane RM. Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington's Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2307-2316.