Il progetto ha come baricentro la sintesi, la caratterizzazione chimico-fisica generale e lo studio delle proprietà fotofisiche e fotochimiche di nuovi macrocicli tetrapirrolici di tipo porfirazinico, mono- e multimetallici aventi innovative caratteristiche strutturali che conferiscono potenzialità di applicazione in campo biochimico/biomedico. I macrocicli studiati presentano alla periferia del core porfirazinico centrale, anelli eterociclici o-condensati sugli anelli pirrolici e sono caratterizzati da elevata delocalizzazione elettronica e da un generale carattere elettron-deficiente. Le loro proprietà generali, che dipendono anche dalla natura del metallo centrale, vengono studiate con metodi spettroscopici convenzionali (IR, UV-Vis) e di risonanza magnetica (NMR), ove possibile mediante raggi X su cristallo singolo e su polveri, con misure magnetiche per lo stato solido e mediante lo studio del comportamento elettrochimico in soluzione (voltammetria ciclica, spettroelettrochimica).
Per alcune delle classi di macrocicli porfirazinici studiate è stata provata la loro attività come fotosensibilizzatori (FS) nella terapia fotodinamica (PDT) e come potenziali agenti anticancro ad azione bi-multimodale, sfruttando l'azione sinergica di differenti modalità di trattamento per la cura dei tumori. In questo ambito lavori recenti sono stati orientati alla esplorazione di un possibile uso di alcuni di questi macrocicli opportunamente funzionalizzati con unità di m-carborano-1-tiolato, nella BNCT (Boron Neutron Capture Therapy), una terapia antitumorale di tipo radiativo, basata sull'uso di specie ad alto contenuto di boro. L'approfondimento di questo aspetto rappresenta uno degli obiettivi del progetto di ricerca, che sarà orientato non solo allo studio di macrocicli ma anche alla sintesi e caratterizzazione di specie di più basso peso molecolare, contenenti unità carboraniche come potenziali candidati per il loro uso come agenti anticancro nella BNCT.
Il gruppo di lavoro si avvale dell¿esperienza acquisita nel campo dei macrocicli porfirazinici, che hanno mostrato eccellenti proprietà come FS in PDT. E' noto altresì che, nell'ambito della chemioterapia, il cis-platino, (NH3)2PtCl2, è ancora oggi il farmaco più largamente usato nelle cure anticancro nonostante i gravi effetti secondari. Lo studio di un'azione combinata per es. fotochimica (PDT) e chemioterapica (cis-platino), svolta da due diverse specie molecolari o compendiate nell'ambito della stessa specie, può tradursi in miglioramenti curativi legati ad un uso più limitato dell'agente chemioterapico, ed in una riduzione degli effetti collaterali. Un'azione anticancro di tipo bimodale, in particolare se svolta da un unico agente curativo, presenta aspetti di grande interesse e rappresenta un settore di ricerca che solo da alcuni anni si è posto all'attenzione di gruppi di lavoro a livello internazionale [1]. L'impegno del gruppo di ricerca in questa direzione, supportato da buoni risultati [2] è orientato verso la sintesi di nuove specie che posseggano un'attività anticancro di tipo bimodale e rappresenta un aspetto di grande innovatività nel panorama della letteratura. In questo ambito si inserisce la recente linea di ricerca che si propone di costruire sistemi molecolari ad alto contenuto di boro che, grazie alle elevate proprietà di FS possano trovare potenziale applicazione come agenti anticancro bimodali PDT/BNCT.
Tra i vari composti contenenti boro, le porfirine borurate sono agenti BNCT particolarmente promettenti, grazie alla loro capacità di localizzarsi nel tumore e alle loro elevate proprietà fotosensibilizzanti [3]. La sorgente di boro è usualmente costituita dall'o-carborano, (o-C2H12B10), una molecola altamente idrofobica, o dal suo nido-derivato (nido-C2H12B9-), ottenuto mediante deboronazione dell'o-carborano, che ha invece carattere anfifilico. Gli studi sulle ftalocianine borurate sono, invece, ad uno stadio molto meno avanzato di sviluppo, sia a livello sintetico che biologico [4]. Per quanto riguarda le porfirazine, uno studio ha riguardato la sintesi di una nuova classe di macrocicli tetrapirrolici di tipo porfirazinico, le ottacarboranilalchiltio-porfirazine, OCASPz, che presentano lunghe catene laterali borurate direttamente legate agli anelli pirrolici del core porfirazinico [3a], progettate con la prospettiva di un loro uso in BNCT e nelle terapie anticancro ad approccio multiplo.
Per quanto riguarda l'attività del gruppo di ricerca in questo ambito, è stato pubblicato recentemente un lavoro riguardante lo studio di un complesso di ZnII di una ftalocianina cationica contenente quattro unità di o-carborano, potenzialmente utilizzabile nell'ambito della BNCT e come agente bimodale PDT/BNCT [5]. E' stata inoltre caratterizzata una nuova serie di complessi pirazinoporfirazinici pentanucleari di formula [{Pd(CBT)2}4Py8TPyzPzM]·xH2O (M = MgII(H2O), ZnII, PdII) [6] e l¿analoga serie di specie porfiraziniche [{Pd(CBT)2}4Py8PzM]·xH2O (M = MgII(H2O), ZnII) [7] contenenti unità CBT. Queste due serie di complessi pentanucleari sono attivi FS in PDT e grazie all¿elevato contenuto di boro, sono aperte prospettive per il loro uso nel campo delle terapie bimodali di tipo PDT/BNCT.
Il lavoro proposto nel progetto nei punti 1) e 2) intende ampliare le conoscenze sui sistemi porfirazinici considerando per il macrociclo più esteso derivati aventi come metallo centrale In(III) e per il macrociclo più piccolo complessi pentanuclerari di Pd(II), che saranno caratterizzati da un punto di vista generale e relativamente alle loro proprietà fotofisiche e alle potenzialità applicative in ambito biomedico. Il punto 3) della proposta intende invece rivolgere l'attenzione a molecole più piccole, estendendo il panorama della letteratura su complessi di Pd(II) e Pt(II) contenenti leganti a base di carborano quali l'1,2-ditiolato-o-carborano, dei quali è descritto solo un ristretto numero di derivati, ben caratterizzati anche da un punto di vista strutturale [8], ma ai quali non è stata data attenzione per quel che riguarda le possibilità di applicazione in BNCT. Di questo legante sono noti complessi di metalli di transizione quali Ru, Rh, Co [10], che sono stati esplorati come agenti BNCT e complessi di Cu(I) polinucleari descritti come potenziali agenti antitumorali e per le loro proprietà di legame al DNA [9].
1) a) Photochem. Photobiol. 2009, 85, 1053; b) Acc. Chem Res. 2009, 42, 1097; c) J. Med. Chem. 2010, 53, 128. 2) a) Inorg. Chem. 2011, 50, 7391; b) Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 684; c) Inorg. Chem. 2011, 50, 7403; d) Inorg. Chem., 2017, 56, 12795. 3) a) Coord. Chem. Rev., 2013, 257, 2213; b) Coord. Chem. Rev., 2020, 405, 2113139. 4) a) Inorg. Chem. 1996, 35, 3878; b) Dalton Trans., 2015, 44, 11021. 5) ChemPlusChem, 2019, 84, 345. 6) Inorg. Chem. 2019, 58, 1120. 7) Inorg. Chem. 2021, accepted. 8) Dalton Trans., 2014, 43, 13649. 9) Dalton Trans., 2013, 42, 4777.