Il progetto ha come baricentro la sintesi, la caratterizzazione chimico-fisica generale e lo studio delle proprietà fotofisiche e fotochimiche di nuovi macrocicli tetrapirrolici di tipo porfirazinico, mono- e multimetallici aventi innovative caratteristiche strutturali che conferiscono potenzialità di applicazione in campo biochimico/biomedico. I macrocicli studiati presentano alla periferia del core porfirazinico centrale, anelli eterociclici o-condensati sugli anelli pirrolici e sono caratterizzati da elevata delocalizzazione elettronica e da un generale carattere elettron-deficiente. Le loro proprietà generali, che dipendono anche dalla natura del metallo centrale, vengono studiate con metodi spettroscopici convenzionali (IR, UV-visibile) e di risonanza magnetica (NMR), ove possibile mediante raggi X su cristallo singolo e su polveri, con misure magnetiche per lo stato solido e mediante lo studio del comportamento elettrochimico in soluzione (voltammetria ciclica, spettroelettrochimica).
Per alcune delle classi di macrocicli porfirazinici studiate è stata provata la loro attività come fotosensibilizzatori (FS) nella terapia fotodinamica (PDT), una terapia anticancro ampiamente utilizzata e come potenziali agenti anticancro ad azione bi-multimodale, sfruttando l'effetto sinergico di differenti modalità di trattamento per la cura dei tumori. In questo ambito lavori recenti sono stati orientati alla esplorazione di un possibile uso di alcuni di questi macrocicli nella BNCT (Boron Neutron Capture Therapy), una terapia antitumorale di tipo radiativo, basata sull'uso di specie ad alto contenuto di boro. L'approfondimento di questo aspetto rappresenta uno dei punti centrali del progetto di ricerca, accanto allo studio della loro incorporazione in liposomi di appropriata formulazione lipidica che possono rappresentare per i macrocicli efficaci mezzi di veicolazione intracellulare.
Il gruppo di lavoro si avvale dell'esperienza acquisita nel campo dei macrocicli porfirazinici, che hanno mostrato eccellenti proprietà come FS in PDT. E' noto altresì che, nell'ambito della chemioterapia, il cis-platino, (NH3)2PtCl2, è ancora oggi il farmaco più largamente usato nelle cure anticancro nonostante i gravi effetti secondari. Lo studio di un'azione combinata per es. fotochimica (PDT) e chemioterapica (cis-platino), svolta da due diverse specie molecolari o compendiate nell'ambito della stessa specie, può tradursi in miglioramenti curativi legati ad un uso più limitato dell¿agente chemioterapico, ed altresì in una riduzione degli effetti collaterali. Un'azione anticancro di tipo bimodale, in particolare se svolta da un unico agente curativo, presenta aspetti di grande interesse e rappresenta un settore di ricerca che solo da alcuni anni si è posto all'attenzione di gruppi di ricerca a livello internazionale [1-3]. Nell'area dei macrocicli tetrapirrolici, sono stati riportati studi in cui FS porfirinici e cis-platino costituiscono due distinti sistemi molecolari [4] ed altri in cui le porfirine hanno una funzionalità di tipo cis-platino direttamente inserita alla periferia del macrociclo [5]. Nel campo delle ftalocianine e porfirazine in generale, sono presenti in letteratura rari riferimenti all'azione anticancro di ftalocianine e cis-platino come entità separate [6] o unite insieme nella stessa molecola [7]. L'impegno del gruppo di lavoro in questa direzione, supportato da buoni risultati [8] è orientato verso la sintesi di nuove specie, che posseggano un¿attività anticancro di tipo bimodale, e rappresenta un aspetto di grande innovatività nel panorama della letteratura. In questo ambito si inserisce la recente linea di ricerca che si propone di costruire sistemi molecolari ad alto contenuto di boro che, grazie alla elevata resa quantica di 1O2, possano trovare potenziale applicazione come agenti anticancro bimodali PDT/BNCT. Come già accennato, gli studi sulle porfirazine borurate sono ad uno stadio iniziale sia a livello sintetico che biologico. Uno studio relativamente recente ha riguardato la sintesi di una nuova classe di macrocicli tetrapirrolici di tipo porfirazinico altamente borurati, le ottacarboranilalchiltio-porfirazine, OCASPz, che presentano lunghe catene laterali borurate direttamente legate agli anelli pirrolici del core porfirazinico [9]. Queste molecole sono state progettate con le caratteristiche adatte per essere incorporate in appropriati vettori quali i liposomi, e da questi trasportate nelle cellule cancerose, con la prospettiva di un loro uso in BNCT e nelle terapie anticancro ad approccio multiplo. Il gruppo di ricerca si è già inserito in questo campo con la pubblicazione di un lavoro sulle porfirazine di Figura 1 (par. precedente), contenenti otto unità periferiche di tipo carborantiolato [10], delle quali è stata accertata la elevata capacità di agire come fotosensibilizzatori in PDT, e sulle quali sono in corso studi di incorporazione liposomiale che, come riportato sopra, verranno ulteriormente approfonditi.
Un ulteriore lavoro pubblicato recentemente ha riguardato lo studio di un complesso di Zn(II) di una ftalocianina cationica contenente quattro unità di orto-carborano, potenzialmente utilizzabile come agente bimodale PDT/BNCT [11]. Il lavoro proposto nel progetto intende realizzare una classe di composti strutturalmente simile a quella delle specie ottacarborantiolate già descritte [10] ma di più ridotte dimensioni, in modo da sfruttare caratteristiche chimico-fisiche legate proprio alla estensione del sistema di delocalizzazione centrale di tipo ¿, con l¿obiettivo da un lato di estendere le conoscenze nel campo delle porfirazine borurate potenzialmente utilizzabili in una terapia combinata PDT/BNCT e dall'altro di utilizzare le proprietà strutturali dei nuovi macrocicli per una loro più efficace veicolazione nel mezzo acquoso, mediante l'incorporazione in liposomi o la sperimentazione di metodologie diverse di veicolazione.
1) a) Aust. J. Chem. 2008, 61, 741; b) Photochem. Photobiol. 2009, 85, 1053. 2) a) Nature Rev. Cancer 2005, 5, 161; b) Acc. Chem Res. 2009, 42, 1097. 3) J. Med. Chem. 2010, 53, 128. 4) Med. Chem. 2007, 50, 2601. 5) Cancer Lett. 2004, 203, 171. 6) Cancer Lett. 1998, 125, 39. 7) Chem Comm. 2009, 908. 8) a) Inorg. Chem. 2011, 50, 7391; b) Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 684; c) Inorg. Chem. 2011, 50, 7403. 9) Coord. Chem. Rev., 2013, 257, 2213. 10) Inorg. Chem. 2019, 58, 1120. 11) ChemPlusChem, 2019, 84, 345.