Il progetto si basa sulla sintesi e caratterizzazione di nuovi macrocicli tetrapirrolici di tipo porfirazinico, con specifica attenzione a derivati metallici di macrocicli che presentano alla periferia del core porfirazinico centrale anelli 2-piridinici. Da questi composti sono state ottenute specie pluricationiche e pentametalliche, alcune delle quali hanno mostrato eccellenti potenzialità come fotosensibilizzatori (FS) per la produzione di ossigeno singoletto, 1O2, l¿agente citotossico attivo in terapia fotodinamica (PDT), una terapia anticancro in fase di crescente utilizzazione e caratterizzata da limitati effetti collaterali.
Accanto allo studio delle proprietà generali e alla caratterizzazione chimico-fisica delle nuove specie porfiraziniche studiate, l'obiettivo di carattere applicativo è quello di evidenziarne le potenzialità come fotosensibilizzatori in PDT, e al tempo stesso verificare, mediante l'introduzione nelle stesse molecole di altre funzionalità anticancro, le potenziali applicazioni nel campo della terapia bimodale, per es. di tipo PDT/chemioterapia, con possibili sviluppi verso un'azione multimodale, sfruttando l¿azione sinergica di differenti modalità di trattamento per la cura dei tumori. In questo ambito si colloca la programmazione di nuovi sistemi macrociclici attivi in PDT ed aventi perifericamente gruppi carborantiolato adatti ad una possibile applicazione nel campo della BNCT (Boron Neutron Capture Therapy), una terapia antitumorale di tipo radiativo, basata sull'uso di specie ad alto contenuto di boro, già dal 2017 divenuta oggetto di attenzione da parte del gruppo di lavoro (azione bimodale PDT/BNCT).
Il gruppo di lavoro si avvale dell¿esperienza acquisita nel campo dei macrocicli porfirazinici, che hanno mostrato eccellenti proprietà come FS in PDT. E¿ noto altresì che, nell¿ambito della chemioterapia, il cis-platino, (NH3)2PtCl2, è ancora oggi il farmaco più largamente usato nelle cure anticancro nonostante i gravi effetti secondari. Lo studio di un¿azione combinata per es. fotochimica (PDT) e chemioterapica (cis-platino), svolta da due diverse specie molecolari o compendiate nell¿ambito della stessa specie, può tradursi in miglioramenti curativi legati ad un uso più limitato dell¿agente chemioterapico, ed una riduzione degli effetti collaterali. Un¿azione anticancro di tipo bimodale, in particolare se svolta da un unico agente curativo, presenta aspetti di grande interesse e rappresenta un settore di ricerca che solo di recente si è posto all¿attenzione di alcuni ricercatori a livello internazionale [1-3]. Nell¿area dei macrocicli tetrapirrolici, sono stati riportati studi in cui FS porfirinici e cis-platino costituiscono due distinti sistemi molecolari [4] ed altri in cui le porfirine hanno una funzionalità di tipo cis-platino direttamente inserita alla periferia del macrociclo [5]. Nel campo delle ftalocianine e porfirazine in generale, sono presenti in letteratura rari riferimenti all¿azione anticancro di ftalocianine e cis-platino come entità separate [6] o unite insieme nella stessa molecola [7]. L¿impegno del gruppo di lavoro in questa direzione, supportato da buoni risultati [8] è orientato verso la sintesi di nuove specie, che posseggano un¿attività anticancro di tipo bimodale , e rappresenta un aspetto di grande innovatività nel panorama della letteratura. In questo ambito si inserisce la recente linea di ricerca che si propone di costruire sistemi molecolari ad alto contenuto di boro che, grazie alla elevata resa quantica di 1O2, possano trovare potenziale applicazione come agenti anticancro bimodali PDT/BNCT. Come già accennato, gli studi sulle porfirazine borurate sono ad uno stadio iniziale sia a livello sintetico che biologico. Uno studio relativamente recente ha riguardato la sintesi di una nuova classe di macrocicli tetrapirrolici di tipo porfirazinico altamente borurati, le ottacarboranilalchiltio-porfirazine, OCASPz, che presentano lunghe catene laterali borurate direttamente legate agli anelli pirrolici del core porfirazinico [9]. Queste molecole sono state progettate con le caratteristiche adatte per essere incorporate in appropriati vettori quali i liposomi, e da questi trasportate nelle cellule cancerose, con la prospettiva di un loro uso in BNCT e nelle terapie anticancro ad approccio multiplo. Il gruppo di ricerca si è già inserito in questo campo con la pubblicazione di un lavoro sulle porfirazine di Figura 1 (par. precedente), contenenti otto unità periferiche di tipo carborantiolato [10], delle quali è stata accertata la elevata capacità di agire come fotosensibilizzatori in PDT, e sui quali sono in corso studi di incorporazione liposomiale che verranno ulteriormente approfonditi. Il lavoro proposto nel progetto intende realizzare una classe di composti strutturalmente simile a quella delle specie ottacarborantiolate già descritte [10] ma di più ridotte dimensioni, in modo da sfruttare caratteristiche chimico-fisiche legate proprio alla estensione del sistema di delocalizzazione centrale di tipo ¿, con l¿obiettivo da un lato di estendere le conoscenze nel campo delle porfirazine borurate potenzialmente utilizzabili in una terapia combinata PDT/BNCT e dall¿altro di utilizzare le proprietà strutturali dei nuovi macrocicli per una loro più efficace veicolazione nel mezzo acquoso mediante l¿incorporazione in liposomi o la sperimentazione di metodologie diverse di veicolazione.
1) a) Aust. J. Chem. 2008, 61, 741; b) Photochem. Photobiol. 2009, 85, 1053. 2) a) Nature Rev. Cancer 2005, 5, 161; b) Acc. Chem Res. 2009, 42, 1097. 3) J. Med. Chem. 2010, 53, 128. 4) Med. Chem. 2007, 50, 2601. 5) Cancer Lett. 2004, 203, 171. 6) Cancer Lett. 1998, 125, 39. 7) Chem Comm. 2009, 908. 8) a) Inorg. Chem. 2011, 50, 7391; b) Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 684; c) Inorg. Chem. 2011, 50, 7403. 9) Coord. Chem. Rev., 2013, 257, 2213. 10) Inorg. Chem. 2019, 58, 1120.